2022, Vol. 29
2. 烟台业达医院心内科, 烟台 264000
2. Department of Cardiology, Yantai Yeda Hospital, Yantai 264000, Shandong, China
动脉粥样硬化斑块破裂伴发血栓形成是急性心肌梗死（AMI）的主要原因之一[1]。对动脉粥样硬化的机制研究[2]已发现，免疫功能障碍和炎症在急性冠脉综合征（ACS）的发生、发展中起核心作用。发生AMI后的免疫炎症反应是心梗面积的关键影响因素，持续促炎症反应可加重心梗后不良心室重构[3]。由此可见，炎症反应因子有望用于心梗预后及作为治疗靶点。
补体系统是先天免疫系统的一部分，补体激活是炎症的主要特征。补体级联激活可能导致负性心血管效应，如加重缺血-再灌注损伤[4]。补体C1在触发激活经典免疫途径中扮演重要角色。其通过C-末端的球状结构域结合多种细胞和血浆蛋白来发挥生物活性。C1q与多种具有相似球状结构域的非补体蛋白统称为C1q家族蛋白[5]。补体系统的激活参与糖尿病患者缺血性心脏病发病，某些补体级联产物（如sC5b-9）可预测该患者群体的预后[6]。C1q结合脂联素血清水平在男性ACS患者中较健康组显著增高[7]。
然而，目前针对血清C1q水平变化与AMI预后的研究尚鲜见。因此，本研究拟通过观察AMI发生后早期血清C1q水平变化和随访出院后是否发生心衰，探讨C1q水平对心梗后心衰的预测价值，以期为临床预测心梗后心衰提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2020年3月至2021年3月在海军军医大学长海医院心内科住院确诊为AMI并行冠状动脉造影（CAG）的患者162例，其中男性120例、女性42例，平均年龄（66.1±13.5）岁。纳入标准：（1）符合2012年全球心肌梗死统一定义标准[8]，cTnI > 0.09 µg/L，CAG发现冠脉内血栓或相关血管闭塞；（2）出院时无心衰症状或体征；（3）配合术后1年门诊随访；（4）年龄 > 18岁。排除标准：（1）合并严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤、结缔组织病、自身免疫疾病、血液系统疾病；（2）术前已有慢性心衰、长期卧床、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、严重心脏瓣膜病等。本研究经本院伦理委员会审核批准（SK2020-044），研究对象均签署知情同意书。
1.2 观察指标及分组收集患者的年龄、性别、体质量指数、心功能Killip分级、高血压病史、糖尿病史、冠脉Gensini评分。患者入院次日清晨，至少禁食12 h后，采取静脉血3 mL，测定血清C1q、B型利钠肽（BNP）、低密度脂蛋白（LDL）、胆固醇（TC）、估算肾小球滤过率（eGFR）等血清指标浓度。其中，TC采用酶法测定，C1q采用免疫透射比浊法试剂盒测定。通过心脏彩超测得左室射血分数（LVEF）。
据血清C1q水平由高到低三分位分组，将患者分为高分位组（C1q > 185 mg/L）、中分位组（158 mg/L < C1q≤185 mg/L）、低分位组（C1q≤158 mg/L），每组54例。
1.3 CAG评估采用Judkins法经桡动脉或股动脉穿刺行CAG检查。由2位中级以上职称心内科医生运用Gensini评分系统对患者冠状动脉狭窄程度进行评价[9]：狭窄 < 25%计1分，25%~50%计2分，51%~75%计4分，76%~90%计8分，91%~99%计16分，100%计32分。不同冠状动脉病变节段分值乘以对应系数：左主干×5，前降支近段×2.5、中段×1.5、远段×1，对角支D1×1、D2×0.5，回旋支近段×2.5、中远段×1、钝缘支×1，右冠状动脉近、中、远段与后降支均×1，左室后支×0.5。最后相加所得总分即为Gensini评分。
1.4 门诊及电话随访嘱患者出院后第1、3、6、12个月于心内科门诊随访，观察终点为随访期间发生急性或慢性心力衰竭（HF）。2021年版欧洲急慢性心衰诊断和管理指南[10]将HF定义为出现呼吸困难、下肢/踝关节水肿、活动耐力下降、易疲劳症状和（或）伴有颈静脉压升高、肝颈静脉反流征阳性、肺瘀血、第三心音为奔马律、心界扩大等体征，或心脏彩超见LVEF < 50%。门诊随访时根据查体所见、患者纽约心功能分级（NYHA）、心脏彩超表现、6 min步行试验（6MWT）结果等，判断患者是否发生心衰。
1.5 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以x±s描述，组间比较采用独立样本t检验或单因素方差分析；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）描述，偏态分布的计量资料和等级资料的组间比较采用非参数检验分析；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。用二元logistic回归模型进行多个变量与心梗后心衰的相关性分析。用受试者工作特征曲线（ROC）分析C1q水平预测心梗后心衰的价值。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 一般基线资料与心功能比较结果（表 1）表明：3组间患者年龄、BNP水平、Gensini评分、Killip分级、LVEF、出院心梗后心衰比例差异均有统计学意义（P < 0.05）。
| n＝54 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 高分位组 | 中分位组 | 低分位组 | 统计值 | P值 | ||||||||||||||||||||||||
| 年龄/岁 | 61.04±14.13 | 69.20±12.22 | 67.79±12.97 | 6.03 | 0.003 | ||||||||||||||||||||||||
| 男性n(%) | 42(77.8) | 39(72.2) | 39(72.2) | 0.58 | 0.749 | ||||||||||||||||||||||||
| BMI/(kg·m－2) | 25.67±2.92 | 24.92±3.10 | 24.69±4.08 | 1.20 | 0.301 | ||||||||||||||||||||||||
| 高血压病史n(%) | 29(53.7) | 31(57.4) | 32(59.3) | 0.35 | 0.839 | ||||||||||||||||||||||||
| 糖尿病史n(%) | 22(33.3) | 23(34.8) | 21(31.8) | 0.15 | 0.926 | ||||||||||||||||||||||||
| TC/(mmol·L－1) | 4.93±1.41 | 4.56±1.71 | 4.72±1.35 | 0.94 | 0.444 | ||||||||||||||||||||||||
| LDL/(mmol·L－1) | 3.08±1.22 | 2.61±1.04 | 3.01±1.31 | 2.48 | 0.091 | ||||||||||||||||||||||||
| eGFR/(mL·min－1) | 99.89±31.36 | 91.63±29.56 | 86.95±33.21 | 2.21 | 0.103 | ||||||||||||||||||||||||
| BNP/(pg·mL－1) | 132.27(47.43, 432.22) | 253.81(105.21, 386.01) | 347.61(128.52, 796.67) | 9.21 | 0.012 | ||||||||||||||||||||||||
| 急诊PCI n(%) | 25(46.3) | 24(44.4) | 18(33.3) | 2.19 | 0.335 | ||||||||||||||||||||||||
| 平均支架数/个 | 1.50±1.26 | 1.33±1.08 | 1.44±1.04 | 0.30 | 0.738 | ||||||||||||||||||||||||
| STEMI n(%) | 22(40.7) | 20(37.0) | 21(38.9) | 0.16 | 0.925 | ||||||||||||||||||||||||
| Gensini评分 | 39.72±4.08 | 40.46±3.89 | 46.69±4.82 | 43.03 | < 0.001 | ||||||||||||||||||||||||
| Killip分级n(%) | 15.01 | < 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 30(55.6) | 18(33.3) | 13(24.1) | ||||||||||||||||||||||||||
| 2 | 16(29.6) | 28(51.9) | 17(31.5) | ||||||||||||||||||||||||||
| 3 | 4(7.4) | 7(13.0) | 21(38.9) | ||||||||||||||||||||||||||
| 4 | 4(7.4) | 1(1.9) | 3(5.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| LVEF/% | 58.72±7.14 | 59.67±5.08 | 55.98±10.00 | 3.05 | 0.043 | ||||||||||||||||||||||||
| 心梗后心衰n(%) | 6(11.1) | 10(18.5) | 20(37.1) | 11.14 | 0.004 | ||||||||||||||||||||||||
| BMI：体质量指数；TC：总胆固醇；LDL：低密度脂蛋白；eGFR：估算的肾小球滤过率；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；LVEF：左室射血分数。 | |||||||||||||||||||||||||||||
162例心梗患者出院后均获得随访，随访9~18个月，中位随访12（11.5，15）个月，随访期间发生心衰36例（22.22%）、死亡3例（1.8%），发生心衰的中位时间为出院后4.5（3.5，7）个月。结果（表 2）显示：中位出院后1年内，与未发生心衰的患者相比，发生心衰患者的年龄偏大、血清C1q水平偏低、使用螺内酯及ACEI/ARB比例偏高（P < 0.05）。
| 指标 | 有(n＝36) | 无(n＝126) | 统计量 | P值 |
| 年龄/岁 | 76.14±10.36 | 63.13±12.90 | 5.55 | < 0.001 |
| 男性n(%) | 24(66.67) | 96(76.19) | 1.32 | 0.250 |
| BMI/(kg·m－2) | 24.26±3.29 | 25.34±3.40 | 1.69 | 0.093 |
| 高血压病史n(%) | 21(58.33) | 71(56.35) | 0.04 | 0.832 |
| 糖尿病史n(%) | 17(47.22) | 49(38.89) | 0.81 | 0.370 |
| TC/(mmol·L－1) | 4.44±1.09 | 4.79±1.58 | 1.51 | 0.134 |
| LDL/(mmol·L－1) | 2.73±0.95 | 2.93±1.25 | 0.88 | 0.378 |
| 急诊PCI n(%) | 14(38.89) | 53(42.06) | 0.12 | 0.733 |
| STEMI n(%) | 14(38.89) | 49(38.89) | 0 | 1.000 |
| LVEF/% | 55.46±10.38 | 58.84±6.65 | 1.83 | 0.075 |
| 使用螺内酯史n(%) | 15(41.67) | 10(7.94) | 24.41 | < 0.001 |
| 用β受体阻滞剂史n(%) | 18(50.00) | 62(49.21) | 0.01 | 0.933 |
| 使用ACEI/ARB史n(%) | 22(61.11) | 48(38.10) | 6.04 | 0.014 |
| C1q/(mg·L－1) | 158.46±33.59 | 180.38±34.92 | 3.35 | 0.001 |
| BMI：体质指数；TC：总胆固醇；LDL：低密度脂蛋白；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；LVEF：左室射血分数；ACEI：血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。 | ||||
以心梗后心衰发生为因变量，以年龄、是否有高血压病史、糖尿病史，有无使用螺内酯、β受体阻滞剂、ACEI/ARB史，C1q分组为自变量进行多因素logistic逐步回归分析，结果（表 3）显示：高龄、使用螺内酯、低分位C1q水平是心梗后心衰发生的独立危险因素（P < 0.05）。
| 变量 | OR值 | 95%CI | P值 |
| 年龄（每增加1岁） | 1.135 | 1.072~1.201 | < 0.001 |
| 使用螺内酯（有vs 无） | 10.407 | 3.015~35.928 | < 0.001 |
| 使用ACEI/ARB（有vs无） | 2.925 | 1.076~7.951 | 0.035 |
| 中分位C1q（vs高分位） | 0.984 | 0.263~3.679 | 0.981 |
| 低分位C1q（vs高分位） | 4.223 | 1.249~14.274 | 0.020 |
ROC曲线（图 1）显示：心梗早期血清C1q水平预测患者中位出院后1年发生心衰的AUC为0.703（95%CI 0.627~0.772，P < 0.001）；以C1q血清浓度138.2 mg/L为临界值，其预测灵敏度为41.67%、特异度为92.86%。
|
| 图 1 C1q预测心梗后心衰的ROC曲线 P < 0.001 |
近年来发现C1q识别启动的补体经典途径在动脉粥样硬化、心肌代谢过程中发挥重要作用[11-12]。在冠脉不同程度狭窄的患者中，尤其在急性冠脉综合征患者中，粥样硬化斑块的不稳定性与C1q水平降低显著相关[13]，说明补体C1q的激活可能参与不稳定的冠脉粥样硬化斑块的炎症反应和血栓形成。
补体系统的经典途径通过识别凋亡细胞、免疫复合物、炎症因子（如C-反应蛋白）表面标记的脂蛋白等危险信号而启动。一方面，模式识别诱导补体清除上述危险产物不需全面激活，是有益的激活；另一方面，广泛的经典途径激活可以诱导促炎信号，这可能与心血管疾病发病进展有关。因此，补体经典激活途径对心血管疾病发病的作用是双向的[14-15]。
本研究中，Gensini评分随患者C1q水平降低而升高（P < 0.001），即冠状动脉狭窄越严重、心肌梗死面积越大的患者，C1q水平越低，与既往研究[16]结论相似。其机制可能在于C1q是补体经典途径识别和激活的关键分子，发生AMI后，心肌缺血坏死组织炎症反应剧烈，结合冠脉内急性血栓形成，导致补体系统过度激活，循环血中C1q被大量消耗。AMI患者受累的心肌越广泛，越易发生心室重构和心衰，远期预后越差。BNP虽然是心梗后心衰的重要生物标志物，但能否用于远期预后预测尚未明确。本研究多因素logistic回归分析发现，低分位C1q水平患者出院后心梗后心衰发生风险约为高分位患者的4倍。
冠脉血流再通时机的贻误、大量血栓形成，支架术后的慢血流状态等导致大面积心肌发生缺血性坏死，导致心室重构，进而发生远期心衰。而这些过程中涉及炎症反应，其中补体系统过度激活可能发挥重要作用，导致血C1q大量消耗。为了进一步探讨心梗发病后早期C1q水平对患者出院后发生心衰的预测价值，本研究对患者进行了中位为期1年的随访，并绘制ROC曲线，结果提示血清C1q水平的AUC为0.703，以138.2 mg/L为临界值，预测灵敏度为41.67%、特异度为92.86%。
综上所述，本研究中，不同C1q水平组患者出院后心衰的发生率差异有统计学意义，发生心衰患者的C1q水平低于未发生心衰的患者，低分位C1q水平为心梗后心衰发生的独立危险因素，对心梗后心衰有一定预测价值，但未发现中分位C1q水平与心衰的关系，可能与入选病例较少、随访时间较短有关。本研究提示，对于C1q水平降低的心梗患者，应警惕心肌重构，必要时服用药物，积极预防心衰的发生。此外，C1q在炎症反应中如何被消耗以及如何进行干预，以减轻心梗后心肌炎症反应及持续炎症反应引起的心室重构，尚待深入的基础实验来发现。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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