结外淋巴瘤最常见于消化道，占总病例数的30%~40%^[1]。单形性亲上皮肠道T细胞淋巴瘤（monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma，MEITL），又称2型肠病相关性T细胞淋巴瘤，是一种少见具有高度侵袭性的外周T细胞淋巴瘤，主要发生于亚洲^[2]。MEITL与乳糜泻无相关性^[2]。多个亚洲队列研究^[3-5]报道，该病好发于男性，诊断中位年龄约为50岁。

MEITL患者起病时通常无特异性症状，诊断非常困难。因胃肠道累及范围及程度存在差异，MEITL临床表现不同，常见症状包括腹痛、腹泻、恶性呕吐等，也有部分患者合并有发热、体质量减轻等症状^[5-6]。约一半的MEITL患者因肠梗阻和肠穿孔所致的腹膜炎、感染性休克及多器官功能衰竭行急诊手术^[7]。该病患者若不治疗可在几个月内死于小肠多发穿孔或出血^[8]。由于该病预后较差，早期须与炎症性肠病及其他侵袭性低的T细胞增殖疾病相鉴别，以及时治疗^[9]。本研究回顾性分析了MEITL的临床病理特征及预后，为MEITL早诊早治提供临床经验。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2014年1月至2021年3月在我院诊断的所有MEITL患者。入选标准：（1）病理诊断明确；（2）有详细完整的医疗记录、病理报告及随访资料。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会审批（B2017-033R），所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 临床病理诊断依据

诊断分期依据CT检查、¹⁸F-PET/CT及骨髓检查评估，分期标准参照Lugano胃肠道淋巴瘤分期系统^[10]。采用免疫组织化学、原位杂交及T细胞受体基因克隆重排检测等方法分析肿瘤组织的病理情况；MEITL的组织病理诊断经两位经验丰富的病理学专家审核。

1.3 预后分析

通过患者门诊、住院病历或电话随访其生存情况，包括无进展生存期及总生存期。总生存期指从疾病确诊至死亡或观察截止时间；无进展生存期指疾病确诊到疾病进展的时间。

2 结果 2.1 临床特征

共入选7例MEITL患者，均为男性，中位诊断年龄为55（33~77）岁。患者分别收治于不同科室，包括普外科、消化科及感染科。所有患者均无乳糜泻病史。7例首发症状出现到确诊时间间隔为2 d~20个月。MEITL原发灶在空肠4例、回肠2例、胃和十二指肠1例，5例存在消化道多部位受累。胃肠道以外的结外侵犯包括肝脏1例、脾脏1例、肺2例。3例患者行骨髓穿刺检查，示1例淋巴瘤骨髓累及。5例患者合并有发热和体质量减轻的B症状，6例患者合并小肠穿孔（表 1）。4例患者行PET/CT检查评估肿瘤分期；3例患者行内镜检查，包括胃肠镜及双气囊小肠镜，仅1例患者通过胃镜活检确诊。

2.2 组织病理特征

所有患者肿瘤组织中CD3和CD8、T细胞胞内抗原1（TIA1）高表达，CD56在6例患者的肿瘤组织强表达。原位杂交结果表明，EB病毒编码RNA（EBER）在所有肿瘤组织中均为阴性。1例患者行T细胞受体基因克隆重排检查，结果呈阳性。Ki-67在肿瘤组织中高表达（30%~90%），可能与疾病活动程度相关；1例ⅡE期患者肿瘤组织中Ki-67表达约30%，从首发症状出现到确诊间隔20个月。图 1示淋巴瘤细胞侵犯小肠黏膜及肌层的H-E染色及部分免疫组化染色结果。

2.3 治疗及预后

6例患者接受外科手术治疗。4例因小肠穿孔及消化道出血施行急诊手术，其中2例分别因再次消化道穿孔、小肠出血接受二次手术。小肠出血再次手术的患者于二次手术后4 d死亡，死亡原因为大量腹腔出血及继发心肌梗死。

5例患者接受化疗，2例患者因肠瘘及出血未接受化疗。一线化疗方案包括CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），CHOP联合依托泊苷或西达本胺，GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）。一线化疗后，1例患者完全缓解，2例患者部分缓解，2例患者疾病进展。2例疾病进展的患者后续接受GEMOX联合西达本胺方案化疗；1例完全缓解患者后续接受自体骨髓干细胞移植。

截至2021年11月9日，2例患者病情稳定（分期ⅡE，未行急诊手术，化疗应答），5例患者死亡（4例接受急诊手术，4例分期Ⅳ期）。3例患者肿瘤无进展期为1.0~7.4个月，所有患者总生存期为4 d~12个月。患者治疗及预后总体情况见表 2。

3 讨论

MEITL是一种罕见的起源于胃肠道的非霍奇金淋巴瘤，也是亚洲肠病相关性T细胞淋巴瘤的主要亚型^[3]。与1型肠病相关性T细胞淋巴瘤不同，研究并未发现MEITL与乳糜泻的相关性^[3]。幽门螺旋杆菌感染及溃疡性结肠炎所致的c-Met、MAPK及c-Myc通路异常可能参与MEITL的发生^[6]，但MEITL发病机制有待进一步研究。

多个亚洲患者队列分析^{[3, 5, 11]}表明，MEITL最常累及小肠，少数病例可累及胃和结肠。MEITL患者总体预后不佳，研究报道的中位总生存期为7~14.8个月^{[5, 8]}。年轻、体力评分佳、Lugano分期早、化疗完全应答及接受自体干细胞移植为生存相对良好的预测因子^[5]。本研究中4例患者诊断分期晚，总体预后差，截至随访日期5例死亡，患者总生存期未超过12个月。诊断分期晚和严重并发症可能是本研究中患者预后不佳的主要因素。

多数MEITL患者直至进展期才会出现疾病特异性症状，导致诊断延迟，预后不佳。研究^[5-6]显示多数病例在诊断时已属于晚期，并出现危及生命的并发症，不得不接受外科手术处理。本研究中4例患者并发小肠穿孔、出血及脓毒血症诱发的急腹症行急诊手术；另2例患者小肠穿孔后分别形成炎症组织包裹及肠瘘，择期手术处理。因此，加强对MEITL的认知，对出现消化道非特异性症状的患者尽早行影像学和内镜检查，可能有助于减少严重并发症的发生。

MEITL特征性组织学表现为形态一致的中等大小T淋巴细胞浸润^[12]。内镜活检及外科切除是目前获取病变组织的主要方法。多数队列分析^{[5, 8]}证实了外科手术对MEITL诊断的重要性。考虑到MEITL内镜下表现的非特异性，活检对内镜下病理损害不明显的MEITL意义重大^[13]。日本学者的回顾性病例分析^[14]表明，内镜随机活检对评估MEITL浸润程度、判断特殊内镜表现及非肿瘤病变前驱期有重要帮助。内镜活检有限样本量影响其阳性检出率^[15]。本研究中3例患者行内镜检查，只有1例胃镜活检确诊，另6例患者通过外科手术确诊。因此多部位的病变活检及足够样本量对内镜诊断MEITL至关重要。

T细胞核内巨核细胞关联酪氨酸激酶、CD8及CD56广泛表达也是MEITL区别于1型肠病相关T细胞淋巴瘤的主要分子特征^[12]。临床病理特征分析^[16]表明，MEITL的γδT细胞受体表达常见，这有助于将其与其他淋巴瘤鉴别。本研究患者肿瘤内CD3、CD8、CD56及TIA1强表达，而EBER均不表达，1例患者T细胞重排阳性，与既往研究^{[4, 11]}相一致。另1例患者初始诊断为克罗恩病，肠镜随访病理提示消化道惰性T细胞增殖紊乱性疾病，3个月后患者因消化道穿孔行急诊手术，术后病理确诊为MEITL。因此，应寻找新的诊断分子以早期诊断MEITL。近期研究^[17]表明，NKp46可作为MEITL诊断及治疗新靶点，有助于区分消化道T细胞淋巴增殖性疾病，但仍需大量研究验证NKp46在MEITL早期诊治中的有效性。

MEITL目前无标准治疗手段，主要采用外科手术、化疗及自体干细胞移植。多项回顾性分析^{[5-6, 18-19]}表明，与未行自体干细胞移植患者相比，接受自体干细胞移植患者的5年总生存率及无疾病进展生存率显著提高。成功的诱导治疗是自体干细胞移植的先决条件，但受制于适宜的化疗方案及良好身体状态。目前应用最多的CHOP方案对MEITL诱导缓解效果不佳^[5]，因此亟需寻找更有效的诱导方案。有学者^[3]发现，以L-门冬酰胺酶为基础的化疗完全缓解率要高于CHOP方案；另有研究^[20]报道，聚乙二醇门冬酰胺酶有助于诱导MEITL缓解。西达本胺是我国自主研发的选择性组蛋白去乙酰化抑制剂，主要应用于难治性及复发性外周T细胞淋巴瘤^[21]。西达本胺为基础的联合治疗可稍许提高MEITL患者生存获益^[22]。本研究中，3例MEITL患者采用西达本胺联合方案，其中1例至随访截止时病情稳定。西达本胺及聚乙二醇门冬酰胺酶在MEITL中的应用效果尚待设计合理的多中心随机前瞻性研究证实。

综上所述，本研究表明，尽管内镜对MEITL诊断有重要价值，但当内镜诊断存疑时，及时外科介入有助于尽早诊断。此外，MEITL患者预后不良可能与诊断分期晚、严重并发症相关，而择期手术、化疗应答好及接受自体干细胞移植能改善患者预后。近期SETD2、miRNAs-cMYC循环、JAK-STAT及G蛋白偶联受体通路调控等分子病理机制的研究可能有利于开发MEITL的诊治新靶点^[23-25]。但是本研究为单中心回顾性病例分析，病例数量有限，缺乏有效的预后分析因素，且MEITL为罕见疾病，因此需要国内外多中心合作开展前瞻性研究以评估MEITL有效治疗方案及分析预后相关影响因素。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。