多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一类浆细胞恶性增殖并产生单克隆(M)免疫球蛋白的血液肿瘤,主要临床特征包括高钙血症、肾功能不全、贫血及骨质破坏[1]。骨髓瘤细胞可分泌多种类型的M蛋白,按患病率高低分为IgG型、IgA型、轻链型、IgD型、双克隆型、IgM型和非分泌/寡分泌型[2]。其中,IgD型MM占1%~2%[3],中位总生存期(overall survival, OS)为12~21个月[4-6]。由于IgD型MM患者血清M蛋白含量较低,临床上漏诊率高。此外,多项研究[6-9]报道,IgD型MM患者髓外侵袭性强且预后较差。因此,充分了解IgD型MM的临床特征对其诊断和治疗有重要意义[10]。
过去数十年以来,MM的治疗模式发生了巨大变化,从传统化疗/自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)到蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors, PIs)和免疫调节剂(immunomodulatory agents, iMiDs)等新药的广泛应用,MM患者的OS获得了显著提高[11]。新药治疗模式下,IgD型MM患者的生存预后报道相对缺乏。现通过回顾性分析本中心近年收治的IgD型MM患者的临床资料,对IgD型MM的临床特征、新药疗效及生存进行进一步探讨。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2013年6月8日至2021年9月17日复旦大学附属中山医院血液科收治的25例IgD型MM患者,诊断均符合2016年国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group, IMWG)诊断标准[12]。临床分期依据DS (Durie-Salmon)分期和国际分期系统(International Staging System, ISS)分期标准评估。
1.2 观察指标记录患者的基线临床特征:性别、年龄、临床分期(DS分期、ISS分期)、轻链类型(λ、κ)、骨髓瘤定义事件[髓外病变(extramedullary disease, EMD)、高钙血症(Ca>2.75 mmol/L)、肾功能不全(Scr>177 μmol/L)、贫血(Hb<100 g/L)、骨髓克隆性浆细胞占比≥60%、受累/非受累游离轻链(FLC)比≥100、5 mm以上骨质破坏]。EMD经影像学、组织病理学和(或)流式细胞术分析证实;骨质破坏通过X线、CT或PET-CT证实[13]。
同时,记录患者的基线实验室检查指标:血常规[白细胞计数(white blood cell count, WBC)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板(blood platelet, PLT)]、白蛋白(albumin, ALB)、球蛋白(globulin, GLB)、β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)、血钙(Ca)、血肌酐(serum creatinine, Scr)及根据公式估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、血清游离轻链κ和λ浓度、受累/非受累FLC比、血清M蛋白定量、骨髓浆细胞比例。采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测细胞遗传学异常,包括13q缺失、17p缺失、1q21扩增和IGH重排[t(4;14)、t(11;14)和t(14;16)]。根据梅奥骨髓瘤分层与风险调适治疗(mSMART)标准,存在del(17)/p53突变、1q扩增、t(4;14)、t(14:16)时定义为高危MM。
1.3 治疗方案25例患者均使用含PIs的联合化疗方案。一线诱导化疗方案包括BD(硼替佐米+地塞米松)、PAD(硼替佐米+多柔比星+地塞米松)、VCD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)、VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、VRDD(硼替佐米+来那度胺+地塞米松+多柔比星)、VRD(硼替佐米+来那度胺+地塞米松)、Dara+VRD(达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松)和IRD(伊沙佐米+来那度胺+地塞米松)。25例患者中,9例诱导化疗后进行ASCT。
1.4 疗效评估按IMWG疗效标准[12]评估疗效,包括完全缓解(complete remission, CR)、严格意义的CR(sCR)、部分缓解(partial remission, PR)、非常好的PR(VGPR)、疾病稳定(stable diseasse, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。总反应率(overall response rate, ORR)包括PR、VGPR、CR及sCR。OS:从诊断至死亡或末次随访时间;无进展生存期(progress free sverial, PFS):从诊断至疾病进展、复发、死亡或末次随访时间。
1.5 统计学处理采用R语言进行统计分析。基线资料以n(%)及M(P25, P75)表示;生存分析采用Kaplan-Meier方法,估计中位生存时间并描绘生存曲线;应用log-rank检验进行单因素分析,并将P<0.15的变量纳入多因素Cox回归分析。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析结果(表 1)显示:25例IgD型MM患者中,男性17例(68%),21例(84%)年龄小于65岁;λ轻链型24例(96%);DS分期为Ⅲ期21例(84%);ISS分期Ⅰ期8例(32%),Ⅱ期5例(20%),Ⅲ期12例(48%)。患者初诊时均存在1种或多种骨髓瘤定义事件,其中11例(44%)合并EMD,20例(80%)存在1处或多处溶骨性损害,13例(52%)血清受累/非受累FLC比≥100,16例(64%)患者存在5 mm以上骨质破坏。
n=25, n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
指标 | 结果 | ||||||||||||||||||||||||||||
性别 | |||||||||||||||||||||||||||||
男性 | 17(68) | ||||||||||||||||||||||||||||
女性 | 8(32) | ||||||||||||||||||||||||||||
年龄/岁 | |||||||||||||||||||||||||||||
<65 | 21(84) | ||||||||||||||||||||||||||||
≥65 | 4(16) | ||||||||||||||||||||||||||||
轻链类型 | |||||||||||||||||||||||||||||
κ | 1(4) | ||||||||||||||||||||||||||||
λ | 24(96) | ||||||||||||||||||||||||||||
DS分期 | |||||||||||||||||||||||||||||
ⅠA | 4(16) | ||||||||||||||||||||||||||||
ⅢA | 13(52) | ||||||||||||||||||||||||||||
ⅢB | 8(32) | ||||||||||||||||||||||||||||
ISS分期 | |||||||||||||||||||||||||||||
Ⅰ | 8(32) | ||||||||||||||||||||||||||||
Ⅱ | 5(20) | ||||||||||||||||||||||||||||
Ⅲ | 12(48) | ||||||||||||||||||||||||||||
骨髓瘤定义事件 | |||||||||||||||||||||||||||||
髓外病变 | 11(44) | ||||||||||||||||||||||||||||
高钙血症 | 0(0) | ||||||||||||||||||||||||||||
肾功能不全 | 8(32) | ||||||||||||||||||||||||||||
贫血 | 13(52) | ||||||||||||||||||||||||||||
溶骨性损害 | 20(80) | ||||||||||||||||||||||||||||
骨髓克隆性浆细胞≥60% | 12(48) | ||||||||||||||||||||||||||||
受累/非受累FLC比≥100 | 13(52) | ||||||||||||||||||||||||||||
5 mm以上骨质破坏 | 16(64) |
结果(表 2)显示:初诊时患者血红蛋白水平较低;预后相关生化指标中,中位β2-MG升高;患者FLC-λ水平、受累/非受累FLC比值、M蛋白浓度、骨髓浆细胞比例均升高。
M(P25, P75) | |||||||||||||||||||||||||||||
指标 | 结果 | ||||||||||||||||||||||||||||
WBC/(×109·L-1) | 5.42(4.57, 6.82) | ||||||||||||||||||||||||||||
Hb/(g·L-1) | 112(73, 124.5) | ||||||||||||||||||||||||||||
PLT/(×109·L-1) | 202(160.75, 253.50) | ||||||||||||||||||||||||||||
ALB/(g·L-1) | 41(35, 43) | ||||||||||||||||||||||||||||
GLB/(g·L-1) | 29(24, 38) | ||||||||||||||||||||||||||||
β2-MG/(mg·L-1) | 4.97(3.03, 13.60) | ||||||||||||||||||||||||||||
LDH/(U·L-1) | 194(178, 291) | ||||||||||||||||||||||||||||
Ca/(mmol·L-1) | 2.32(2.18, 2.44) | ||||||||||||||||||||||||||||
Scr/(μmol·L-1) | 98(69, 242) | ||||||||||||||||||||||||||||
eGFR/(mL·min-1) | 63.37(25, 100) | ||||||||||||||||||||||||||||
FLC-κ/(g·L-1) | 7.75(6.55, 12.43) | ||||||||||||||||||||||||||||
FLC-λ/(g·L-1) | 871.57(285.00, 4290.05) | ||||||||||||||||||||||||||||
受累/非受累FLC比 | 116.52(33.556, 320.006) | ||||||||||||||||||||||||||||
M蛋白定量/(g·L-1) | 11.2(3.45, 20.3) | ||||||||||||||||||||||||||||
骨髓浆细胞比例/% | 60(50.00, 74.75) | ||||||||||||||||||||||||||||
WBC:白细胞计数;Hb:血红蛋白;PLT:血小板;ALB:白蛋白;GLB:球蛋白;β2-MG:β2微球蛋白;LDH:乳酸脱氢酶;Ca:钙;Scr:血清肌酐;eGFR:估算肾小球滤过率;FLC-κ:游离轻链κ;FLC-λ:游离轻链λ。 |
结果(表 3)显示:25例患者中,22例患者进行骨髓FISH检测,其中17例患者存在1种及以上细胞遗传学异常,14例(63.6%)患者存在1q21扩增。存在“双打击”及“三打击”MM患者11例(50.0%)。
n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
指标 | 结果 | ||||||||||||||||||||||||||||
13q缺失 | 8(36.4) | ||||||||||||||||||||||||||||
17p缺失 | 4(18.2) | ||||||||||||||||||||||||||||
1q21扩增 | 14(63.6) | ||||||||||||||||||||||||||||
IgH重排 | 9(40.9) | ||||||||||||||||||||||||||||
t(11;14) | 7(31.8) | ||||||||||||||||||||||||||||
t(4;14) | 2(9.1) | ||||||||||||||||||||||||||||
t(14;16) | 0(0) | ||||||||||||||||||||||||||||
双打击a | 4(18.2) | ||||||||||||||||||||||||||||
三打击b | 7(31.8) | ||||||||||||||||||||||||||||
aFISH检出Del(17p)、1q21扩增、t(4;14)、t(14;16)中的任意2种;bFISH检出Del(17p)、1q21扩增、t(4;14)、t(14;16)中的任意3种。 |
25例患者诱导治疗均使用含PIs(24例使用硼替佐米和1例使用伊沙佐米)的化疗方案。一线诱导方案:BD 2例、PAD 3例、VCD 9例、VTD 2例、VRDD 2例、VRD 5例、1例Dara+VRD和IRD 1例。可评价疗效的患者有20例,ORR为95%。一线最佳疗效:达CR和sCR者分别有6例(30%)和4例(20%);PR患者5例(25%),VGPR患者4例(20%);SD患者1例(5%)。其中,9例患者在4~6周期诱导治疗后进行ASCT,移植组与未移植组的sCR+CR率分别为66.7%和36.4%(P=0.370)。
2.5 生存情况 2.5.1 总体生存结果(图 1)显示:25例IgD型MM患者的中位随访时间为15(8.5,2.1)个月,中位OS和PFS分别为46.7个月和25.3个月。
2.5.2 移植组与未移植组生存比较结果(图 2)显示:移植组与未移植组中位PFS差异有统计学意义(46.7个月vs 21.6个月,P=0.018);中位OS差异无统计学意义,其中移植组未达到、未移植组为18.3个月(P=0.051),移植组OS较未移植组有延长趋势。
2.5.3 接受含1种与2种新药方案治疗患者的生存比较25例患者中有9例患者采用含硼替佐米1种新药联合环磷酰胺的VCD方案;5例患者采用含硼替佐米和来那度胺2种新药的VRD方案。结果(图 3)显示:接受VRD治疗者的OS及PFS均更长,但与接受VCD治疗者差异无统计学意义(中位OS均未达到,P=0.29;中位PFS:VCD组为25.3个月、VRD组未达到,P=0.17)。
2.6 预后相关影响因素将基线临床特征、实验室检查指标、细胞遗传学指标对OS及PFS的影响进行log-rank检验,结果显示:LDH升高(P=0.011)和Scr升高(P=0.029)是影响OS的不良因素;LDH升高(P=0.025)和Scr升高(P=0.037)亦是影响PFS的不良因素。将单因素分析中P<0.15的指标纳入Cox回归模型进行多因素分析,未得出影响预后的独立因素。
3 讨论IgD型MM是MM中的一种罕见类型。多项研究[7, 9, 14-15]证实,IgD型MM患者发病年龄较轻、多见于男性、以λ轻链为主,较其他类型的MM预后更差。本研究25例患者中,IgD型MM更多见于小于65岁男性患者,轻链类型以λ型为主;DS分期及ISS分期均以Ⅲ期多见;常见贫血、EMD及骨质破坏;初诊时肿瘤负荷及骨髓浆细胞比例偏高;细胞遗传学异常多见1q21扩增和IgH重排,约半数患者合并2种或3种高危细胞遗传学异常。
1994年一项来自梅奥诊所的研究[9]结果显示,在新药和ASCT应用之前,IgD型MM患者的中位OS仅21个月。2021年一项大型多中心研究[14]报道了365例IgD型MM患者的临床特征及生存期,发现IgD型MM患者更常合并1q21扩增和t(11;14),分别为75.8%、29.2%,本研究与此结果类似。此外,该研究发现含iMiD的化疗方案和ASCT较传统化疗方案可带来更长的OS。来自欧洲的一项研究[16]同样显示,ASCT可改善IgD型MM患者的预后,使中位OS达43.5个月。一项纳入130例IgD型MM的回顾性研究[17]中,22例采用传统化疗方案、108例采用以PIs为基础的联合化疗方案,2组患者的ORR分别为63.6%和86.1%(P=0.012),提示新药的应用能提高IgD型MM患者的ORR。希腊骨髓瘤工作组报道,新药方案治疗使31例IgD型MM的中位OS达51.5个月[4]。本中心25例IgD型MM患者的化疗方案均包含PIs,ORR达95%,且含2种新药的VRD方案较仅包含1种新药的VCD方案可能带来更长的OS和PFS;移植组较未移植组PFS更长。
多项研究[14-15, 17-18]报道,LDH升高是IgD型MM患者的预后不良因素。本研究单因素分析发现LDH升高是患者的预后不良因素,但未得到多因素分析证实,可能与病例数较少有关。2项病例数较多的研究[14-15]还发现,EMD、β2-MG、ISS-Ⅲ期、13q缺失、1q21扩增及IgH重排等细胞遗传学异常是IgD型MM患者的预后不良因素。IgD亚型本身是否为预后不良因素尚存争议[15, 19]。
综上所述,作为一种少见类型的MM,IgD型MM多见于男性,发病年龄以65岁以下居多,轻链类型以λ型为主,诊断时分期较晚,多合并细胞遗传学异常。以PIs为基础的联合化疗和ASCT有助于提高IgD型MM患者的疗效并改善其生存。由于单中心队列病例数有限,本研究结论有待大型队列研究进一步证实。
利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。
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