肺癌是全世界发病率最高、死亡率最高的实体型恶性肿瘤^[1]。随着胸部CT在体检中的广泛应用，肺癌的检出率逐年提高^[2]，双侧多原发肺癌的检出率也随之升高。自1975年Martini和Melamed首次制定鉴别同期发生的双侧多原发肺癌与肺转移病灶的标准^[3]以来，根治性手术切除双侧病灶已被证实能为早期双侧多原发肺癌患者带来显著的生存获益^[4-5]。患者预后主要由最高分期的主病灶决定^[6]。

目前，双侧多原发肺癌的手术策略仍存在一些争议，包括手术切除范围、同期或分期手术，以及分期手术之间的间隔时长，而这些因素显著影响围手术期并发症的发生率，且影响患者预后。既往研究^[6-8]着重关注手术方式、切除范围等，而很少涉及分期手术间隔时长。

因此，本研究根据肺切除术后肺功能下降水平，结合肺结节在随访过程中进展情况，分析不同间隔时长分期手术的安全性和有效性，为探讨双侧多原发肺癌分期手术间隔时长的选择提供证据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

纳入2008年1月至2019年1月在复旦大学附属中山医院1年内接受分期手术切除双侧多原发肺癌的121例患者。排除首次手术后随访中发现新发病灶的患者，排除二期手术与一期手术间隔期间出现肿瘤复发或转移的患者。所有患者病理诊断均为恶性肿瘤或癌前病变[非典型腺瘤样增生（AAH）]。各病灶病理TNM分期按美国癌症联合委员会第8版标准重新分期^[9]。排除首次手术后出现新发病灶的患者9例及病理诊断为结核的患者1例，将余患者根据分期手术的间隔时长，分为短期组（≤6个月，n＝72）和长期组（6~12月，n＝49），分析更为安全且不延误治疗的分期手术间隔时长。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会审核批准（B2021-128），所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 观察指标

记录所有病例的围手术期资料，包括性别、年龄、吸烟状况、术前第1秒用力呼气容积（FEV1）、肿瘤病理、肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期、分化分级、手术方式等，所有数据均进行2次核对。术后每半年随访，复查项目包括胸部CT、腹部超声和血清肿瘤标志物；术后每年加做头颅MRI和全身骨ECT。根据电话、电子邮件或门诊记录获得的信息进行数据更新。收集随访至二期手术后安全出院后的资料。比较2组分期手术术前肺功能（FEV1）变化、病灶特征（大小、实性成分）、一般临床病理特征、围手术期并发症等差异。根据CT表现，二期手术术前病灶较一期术前增大或实体成分较一期术前增加，定义为肿瘤进展。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。满足正态分布、方差齐的计量资料以x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以n(%)表示，组间比较采用Pearson χ²或Fisher确切概率法。检验水准（α）为0.05。

2 结果 2.1 一般临床病理特征

结果（表 1）显示：121例患者中，男性43例、女性78例，年龄36~74岁，平均年龄（60.96±8.38）岁。短期组和长期组年龄、性别、吸烟率、病灶数量和主要病灶最大径差异无统计学意义。一期手术时，2组病灶形态差异有统计学意义（P＝0.003）；二期手术时，2组病灶形态学表现差异无统计学意义。

2.2 双侧病灶的手术情况与病理分析

结果（表 2）显示，2组患者一期和二期手术方式、切除范围、病理类型、病灶分化程度、TNM分期差异均无统计学意义。

2.3 肺功能变化

结果（表 3）显示：2组一期、二期手术术前FEV1、FEV1占预计值比值（p-FEV1%）差异均无统计学意义。短期组FEV1大于长期组（P＝0.047）；2组p-FEV1%差异无统计学意义。

2.4 肺部病灶进展情况

2例患者因CT影像缺失，病灶进展情况无法评估而被排除，均在短期组。结果（表 4）显示：一期手术前表现为GGO的病灶进展率为8.7%（4/46），表现为亚实性结节的病灶进展率为23.1%（12/52），表现为实性结节的病灶进展率为38.1%（8/21）。长期组病灶进展率高于短期组（P＜0.001）；长期组二期手术前纯GGO病灶、亚实性结节、实性结节均较短期组组增加（P＜0.05）。

2.5 术后并发症及住院时间

无围手术期死亡病例，一期与二期手术术后并发症的发生率均较低。结果（表 5）显示：一期手术术后并发症包括长期漏气12例、大量胸腔积液1例、肺栓塞1例；二期手术术后并发症包括：长期漏气3例，心律失常1例，脓胸1例，大量胸腔积液1例。短期组与长期组一期（11.1% vs 12.2%）和二期（8.3% vs 0）并发症发生率差异无统计学意义。短期组与长期组一期[（5.26±2.56）d vs（5.20±3.29）d]和二期[（4.81±2.41）d和（4.67±2.00）d]手术术后住院时间时长差异均无统计学意义。

3 讨论

随着肺癌发病机制和治疗相关研究的不断深入，个体化治疗策略不断改进^[10-11]。多原发局限期非小细胞肺癌患者通过手术切除后生存期延长^[12]；随访期间，长径小于2 cm的纯GGO病灶及部分亚实性结节大小或特征常保持不变^[13]。当无法切除所有病灶时，密切随访有助于把握二期手术时机^[14]。然而，二期手术时机与切除范围仍目前存在争议^[15]。

本研究中，与分期手术间隔时长小于6个月的短期组患者相比，间隔时长为6~12个月的长期组患者肺功能下降幅度更小（P＝0.047），提示分期手术间隔6~12个月有助于保护患者的肺功能，而一期手术后6个月内肺功能损伤仍维持在较高水平，此时行二期手术风险较大。短期组二期手术后并发症发生率较高，虽然差异无统计学意义，但不能排除分期手术间隔时长较短可能对围手术期造成的风险。Petrella等^[16]以24个月为界将患者分为2组，发现2组术后并发症发生率差异无统计学意义。这也提示分期手术间隔时长较长有助于降低术后并发症发生率。本研究提示，分期手术间隔时长大于6个月可能是较安全的选择。

对于多原发肺癌分期手术，在不耽误病情，同时兼顾肺功能恢复的前提下，间隔时长的选择非常重要。本研究中，短期组GGO、亚实性结节、实性结节进展率均低于长期组，提示无论病变性质如何，分期手术间隔时间较长会增加肿瘤进展风险，因此须密切随访并及时干预。

Gao等^[17]通过总结经验，认为在未达到以下条件时随访GGO是安全的：结节大小超过1 cm且伴有实性成分，或纯GGO直径在薄层CT上大于1.5 cm。因此，建议对于非实性GGO或相对较小的亚实性结节进行随访，可暂不手术干预。实性结节显示较高的进展趋势，6个月内可明显进展，因此，间隔时长较短。然而，即使是同期手术，也应评估患者全身情况，在其能够耐受手术的前提下进行。

本课题组以往研究^[18]发现，与分期手术相比，在患者肺功能与全身情况允许的前提下，同期双侧肺切除手术同样安全，术后并发症发生率无明显升高。此外，同期手术能减少分期手术带来的叠加治疗费用^[19]。本中心建议，对于双侧肺部实性病变，在患者可耐受手术的前提下，首选建议对双侧病变进行同期手术；对于有1个实性病灶和多个纯GGO或亚实性病灶的患者，手术切除实性病灶并密切随访其余病灶是首选策略。当患者存在多处单纯GGO病灶而无明显主病灶时，定期随访可行且安全。

本研究的不足之处：（1）单中心的回顾性研究，由于病例数量较小，评估价值有限；（2）2次手术间隔时长较短，其合理性有待加大样本量验证；（3）仅观察围术期情况，而未评估患者的远期预后。

综上所述，本研究显示，对于多原发肺癌，分期双侧肺切除的间隔时长选择6~12个月有利于保护患者肺功能，间隔时长＜6个月则可能加重患者的肺功能负担，使术后并发症发生率升高。但是，间隔时长较长可能提高病灶进站率，建议对于纯GGO和亚实性病变，可密切随访，无需立即干预；对于实性病灶，则须根据患者肺功能及全身情况，缩短间隔时长，甚至进行同期手术切除。本研究结论有待通过多中心大样本量前瞻性研究验证。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。