2022, Vol. 29
2. 复旦大学附属中山医院内科基地，上海 200032
2. Department of Internal Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
肾小球新月体形成是严重肾小球损伤的标志，可发生于多种原发性和继发性肾小球肾炎患者。其中广泛的肾小球新月体形成（通常大于50%）是急进性肾小球肾炎的主要病理特征。多项研究[1-2]提示，新月体是肾脏不良预后的预测因子。2017年，新月体评分被免疫球蛋白A（immunoglobulin, IgA）肾病（IgAN）分类工作组纳入IgAN牛津分型[3]。
然而，目前尚缺乏针对肾活检中新月体及数量的治疗决策[4]。因此，探寻评估新月体形成患者的不良预后风险的新型预测指标，对于筛选目标患者，从而早期进行积极干预有重要意义。甲状腺素（thyroxine, T4）是甲状腺激素的主要转运形式，其游离形式在细胞中被脱碘酶转化为游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）后发挥调节机体能量代谢和蛋白合成，刺激组织生长、成熟和分化的作用。已有研究表明，非自身免疫性原发性甲状腺功能减退症常发生于慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者[1]，而甲状腺激素替代疗法对CKD亚临床甲状腺功能减退患者肾功能具有保护作用[2]。
本研究纳入伴新月体形成的CKD患者，评估FT3/FT4比值与估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降50%、肾脏替代治疗或死亡风险之间的相关性，进而探讨FT3/FT4比值对伴新月体形成CKD患者的预后的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2012年3月至2014年5月在复旦大学附属中山医院肾内科住院经肾活检病理证实肾小球新月体形成的患者169例。其中，119例患者有血清FT3和FT4数据。纳入标准：（1）肾活检时年龄≥18周岁；（2）肾活检病理见新月体形成（细胞性、细胞纤维性或纤维性新月体）；（3）肾活检前1周内有甲状腺功能血清检测结果。排除标准：（1）既往肾脏疾病史；（2）既往甲状腺疾病或下丘脑-垂体疾病病史；（3）甲状腺功能检测前1个月内曾服用可能影响甲状腺激素分泌和代谢的药物。本研究获得复旦大学附属中山医院伦理审查委员会批准（B2021-346R）。
1.2 观察指标通过电子病历获取患者年龄、性别、临床实验室指标和用药情况。计算患者肾活检前1周内FT3/FT4比值，根据其中位数（0.271），将患者分为低水平组（n＝59）和高水平组（n＝60）。主要研究终点为CKD流行病学合作研究（CKD epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式eGFR减半及肾脏替代治疗/死亡（复合终点）。
1.3 统计学处理采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，符合正态分布的连续变量以x±s描述，非正态分布的连续变量采用M(P25，P75)描述，分类变量及等级变量以n(%)表示。连续变量的组间比较根据是否满足正态性和方差齐性进行独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；分类变量采用χ2检验；进行秩转化后的等级变量采用Mann-Whitney U检验。用Kaplan-Meier曲线评估患者预后或存活率，通过log-rank检验进行组间比较。采用单因素和多因素Cox回归模型评估FT3/FT4与复合终点的相关性。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析在119例患者中，FT3/FT4低水平59例、高水平组60例。结果（表 1）显示：2组患者性别、年龄、伴高血压比例、尿白蛋白肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）、24 h尿蛋白、eGFR、血清白蛋白、糖化血红蛋白、肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）、FT3、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3）、病理诊断、细胞性新月体占非硬化肾小球比例、肾小管病变程度、用药情况差异均有统计学意义（P＜0.05）。
| 指标 | FT3/FT4低水平组(n＝59) | FT3/FT4高水平组(n＝60) | 统计值 | P值 |
| 性别（男性/女性） | 24/35 | 36/24 | 4.443 | 0.044 |
| 年龄/岁 | 50(32.00, 61.00) | 33(25.25, 46.25) | －3.831 | ＜0.001 |
| 高血压（有/无） | 27/32 | 16/43 | 4.427 | 0.035 |
| 尿ACR/(μg·mg－1) | 133.8 (66.3, 344.5) | 101.6(32.3, 180.0) | －2.322 | 0.020 |
| 24 h尿蛋白/g | 2.52(1.10, 4.54) | 1.69(0.87, 2.95) | －2.004 | 0.045 |
| Hb/(g·L－1) | 107(92.00, 120.00) | 135(114.00, 143.75) | －4.766 | ＜0.001 |
| eGFR/[mL·min－1·(1.73 m2)－1] | 50.4 (20.0, 80.1) | 98.2 (59.7, 112.7) | －4.971 | ＜0.001 |
| Alb/(g·L－1) | 32(27, 36) | 37(33, 40) | －4.881 | ＜0.001 |
| HbA1c/% | 5.6(5.2, 6.0) | 5.2(4.9, 5.7) | －2.887 | 0.004 |
| cTnT/(ng·mL－1) | 0.008(0.004, 0.022) | 0.005(0.002, 0.009) | －2.937 | 0.003 |
| NT-proBNP/(pg·mL－1) | 345.7(103.1, 1 127.0) | 32.4(14.7, 70.4) | －6.209 | ＜0.001 |
| FT3/(pmol·L－1) | 3.5(2.5, 4.0) | 4.8(4.2, 5.2) | －6.942 | ＜0.001 |
| T3/(nmol·L－1) | 1.3(1.0, 1.6) | 1.8(1.6, 1.9) | －5.971 | ＜0.001 |
| FT4/(pmol·L－1) | 15.41±3.05 | 15.52±2.65 | －0.226 | 0.822 |
| T4/(nmol·L－1) | 90.56±24.13 | 98.09±20.54 | －1.834 | 0.069 |
| TSH/(μU·mL－1) | 2.360(1.520, 3.680) | 2.665(1.700, 3.998) | －0.957 | 0.339 |
| 病理诊断n(%) | 15.872 | ＜0.001 | ||
| IgAN | 26(44.1) | 46(76.7) | ||
| AAV或抗GBM病 | 14(23.7) | 3(5.0) | ||
| 狼疮性肾炎 | 7(11.9) | 2(3.3) | ||
| 其他 | 12(20.3) | 9(15.0) | ||
| 总肾小球数/个 | 19(15, 24) | 21(14, 28) | －0.988 | 0.323 |
| 硬化小球数/个 | 3(0, 5) | 2(1, 4) | －0.934 | 0.351 |
| 细胞性新月体占非硬化肾小球比例/% | 14.3(5.9, 42.9) | 7.7(3.8, 18.2) | －2.785 | 0.005 |
| 肾小管病变程度n(%) | －4.181 | ＜0.001 | ||
| 轻度 | 15(25.4) | 37(62.7) | ||
| 轻~中度 | 7(11.9) | 5(8.5) | ||
| 中度 | 25(42.4) | 14(23.7) | ||
| 中~重度 | 1(1.7) | 0(0.0) | ||
| 重度 | 11(18.6) | 3(5.1) | ||
| ACEI/ARB(是/否) | 14/45 | 25/34 | 4.634 | 0.031 |
| 激素冲击(是/否) | 31/28 | 13/46 | 11.742 | ＜0.001 |
| 细胞毒药物(是/否) | 24/35 | 11/48 | 6.865 | 0.009 |
| ACR: 白蛋白肌酐比值；Hb：血红蛋白；eGFR：估算肾小球滤过率；Alb：白蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；cTnT：肌钙蛋白T；NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；T3：三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；T4：甲状腺素；TSH：促甲状腺素；IgAN：IgA肾病；AAV：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎；GBM：肾小球基底膜；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。 | ||||
中位随访28（5, 83）个月，随访期间，24例患者（20.17%）达到主要终点事件，其中11例（9.24%）患者eGFR下降50%、12例（10.08%）患者进入肾脏替代治疗、1例（0.84%）患者在随访期间死于脑血管事件。Kaplan-Meier曲线（图 1）显示：FT3/FT4比值高水平组复合终点事件数少于低水平组（P＜0.01）。
|
| 图 1 Kaplan-Meier曲线显示患者复合终点事件发生情况 |
结果（表 2）显示：2组间高血压发病率、尿ACR、24 h尿蛋白、血红蛋白、eGFR等差异有统计学意义（P＜0.05）。
| 指标 | 发生复合终点(n＝24) | 未发生复合终点(n＝95) | 统计值 | P值 |
| 男性n(%) | 12(50.0) | 48(50.5) | 0.002 | 0.963 |
| 年龄/岁 | 47.5(29.3, 62.5) | 39.0(27.0, 55.0) | －1.580 | 0.114 |
| 高血压n(%) | 17(70.8) | 26(27.4) | 15.386 | ＜0.001 |
| 尿ACR/(μg·mg－1) | 338.9(112.5, 384.0) | 94.6(34.6, 177.2) | －4.078 | ＜0.001 |
| 24 h尿蛋白/g | 3.6(1.6, 5.1) | 1.7(0.9, 3.0) | －2.772 | 0.006 |
| Hb/(g·L－1) | 100.5(90.8, 116.0) | 128.0(107.0, 139.0) | －3.672 | ＜0.001 |
| eGFR/[mL·min－1·(1.73 m2)－1] | 22.0(8.5, 37.1) | 83.4(54.6, 106.3) | －5.359 | ＜0.001 |
| Alb/(g·L－1) | 31.5(27.3, 36.0) | 36.0(31.0, 39.0) | －2.702 | 0.007 |
| HbA1c/% | 5.4(5.1, 6.1) | 5.3(5.0, 5.8) | －1.038 | 0.299 |
| cTnT/(ng·mL－1) | 0.022(0.010, 0.040) | 0.006(0.002, 0.009) | －4.800 | ＜0.001 |
| NT-proBNP/(pg·mL－1) | 2.8(2.5, 3.7) | 1.7(1.3, 2.3) | －5.387 | ＜0.001 |
| T3/(nmol·L－1) | 1.3(1.0, 1.5) | 1.6(1.4, 1.8) | －3.568 | ＜0.001 |
| T4/(nmol·L－1) | 86.4±18.6 | 96.4±23.2 | －1.960 | 0.052 |
| TSH/(μU·mL－1) | 2.5(1.5, 3.1) | 2.6(1.6, 4.0) | －1.808 | 0.280 |
| FT3/FT4 | 0.22(0.17, 0.27) | 0.28(0.24, 0.31) | －3.791 | ＜0.001 |
| 病理为AAV或抗GBM病 | 6(25.0) | 11(11.6) | 1.829 | 0.176 |
| 总肾小球数/个 | 16.0(11.3, 22.8) | 21.0(15.0, 28.0) | －2.263 | 0.024 |
| 硬化小球数/个 | 6.0(3.0, 7.0) | 2.0(0.0, 4.0) | －4.627 | ＜0.001 |
| 细胞性新月体占非硬化肾小球比例/% | 0.25(0.06, 0.42) | 0.09(0.05, 0.20) | －2.050 | 0.040 |
| 中度及更严重的肾小管病变n(%) | 19(79.2) | 35(36.8) | 13.544 | ＜0.001 |
| ACEI/ARB n(%) | 2(8.3) | 37(38.9) | 8.319 | 0.004 |
| 激素冲击n(%) | 14(58.3) | 30(31.6) | 5.706 | 0.017 |
| 细胞毒药物n(%) | 9(37.5) | 26(27.3) | 0.887 | 0.346 |
| ACR: 白蛋白肌酐比值；Hb：血红蛋白；eGFR：估算肾小球滤过率；Alb：白蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；cTnT：肌钙蛋白T；NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体；T3：三碘甲状腺原氨酸；T4：甲状腺素；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺素；AAV：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎；GBM：肾小球基底膜；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。 | ||||
结果（表 3）显示：高血压、尿ACR、血红蛋白、eGFR、cTnT、NT-proBNP、T3、FT3/FT4、总肾小球数、硬化小球数、细胞性新月体占非硬化小球百分比、中度及更严重的肾小管病变、ACEI/ARB为发生复合终点的危险因素（P＜0.05）。将单因素分析中P＜0.1的变量进行筛选，并根据临床相关性，将肾活检时患者年龄、是否伴高血压、尿ACR、cTnT和T3水平、是否存在中度及更严重的肾小管病变以及是否应用ACEI/ARB治疗纳入多因素分析，结果显示，肾活检时伴高血压和较高cTnT水平为影响伴新月体形成CKD患者预后的独立危险因素（P＜0.05）。
| 指标 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||
| HR (95% CI) | P值 | HR (95% CI) | P值 | |
| 性别(男性vs女性) | 1.291(0.578~2.885) | 0.534 | ||
| 年龄 | 1.023(0.996~1.050) | 0.097 | 0.999(0.967~1.032) | 0.940 |
| 高血压(有vs无) | 5.108(2.111~12.356) | ＜0.01 | 4.510(1.759~11.566) | 0.002 |
| 尿ACR | 1.001(1.000~1.002) | ＜0.05 | 1.000(0.999~1.002) | 0.688 |
| 24 h尿蛋白 | 1.019(0.950~1.094) | 0.599 | ||
| Hb | 0.971(0.955~0.988) | ＜0.01 | ||
| eGFR | 0.958(0.942~0.975) | ＜0.01 | ||
| Alb | 0.954(0.905~1.007) | 0.088 | ||
| HbA1c | 1.452(0.781~2.698) | 0.238 | ||
| cTnT (每增加0.1 ng/mL) | 2.257(1.367~3.727) | ＜0.01 | 2.502(1.076~5.815) | 0.033 |
| NT-proBNP (l g) | 3.959(2.382~6.579) | ＜0.01 | ||
| T3 | 0.216(0.083~0.565) | ＜0.01 | 0.442(0.120~1.636) | 0.221 |
| T4 | 0.986(0.968~1.004) | 0.118 | ||
| TSH | 0.917(0.754~1.115) | 0.385 | ||
| FT3/FT4 (每增加0.1单位) | 0.333(0.188~0.590) | ＜0.01 | ||
| 病理为AAV或抗GBM病 | 2.502(0.976~6.412) | 0.056 | ||
| 总肾小球数 | 0.956(0.915~1.000) | ＜0.05 | ||
| 硬化小球数 | 1.154(1.093~1.218) | ＜0.01 | ||
| 细胞性新月体占非硬化小球百分比 | 7.629(1.706~34.109) | ＜0.01 | ||
| 中度及更严重的肾小管病变 | 6.236(2.289~16.992) | ＜0.01 | 2.713(0.934~7.877) | 0.066 |
| ACEI/ARB | 5.436(1.278~23.128) | ＜0.05 | 5.726(0.818~40.068) | 0.079 |
| 激素冲击 | 0.456(0.202~1.027) | 0.058 | ||
| 细胞毒药物 | 0.780(0.341~1.785) | 0.557 | ||
| ACR: 白蛋白肌酐比值；Hb：血红蛋白；eGFR：估算肾小球滤过率；Alb：白蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；cTnT：肌钙蛋白T；NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体；T3：三碘甲状腺原氨酸；T4：甲状腺素；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺素；AAV：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎；GBM：肾小球基底膜；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。 | ||||
结果（表 4）显示：校正年龄、是否合并高血压、尿ACR、cTnT、是否应用ACEI/ARB治疗后，进一步校正病理类型、肾小管病变程度或eGFR水平后，以FT3/FT4高水平组为参照，FT3/FT4低水平组患者伴新月体形成CKD患者的复合终点事件发生风险仍较高（P＜0.05）。
| 模型 | HR (95% CI) | P值 |
| 单因素 | 4.972(1.845~13.397) | 0.002 |
| 模型1 | 6.086(1.719~21.552) | 0.005 |
| 模型2 | 6.368(1.712~23.684) | 0.006 |
| 模型3 | 4.835(1.349~17.321) | 0.016 |
| 以FT3/FT4高水平组为参照。模型1：校正年龄、是否合并高血压、尿ACR、cTnT、是否应用ACEI/ARB治疗、是否为ANCA/抗GBM病；模型2：校正年龄、是否合并高血压、尿ACR、cTnT、是否应用ACEI/ARB治疗、是否存在中度及更严重的肾小管病变；模型3：校正年龄、是否合并高血压、尿ACR、cTnT、是否应用ACEI/ARB治疗、eGFR-EPI。 | ||
近年来，已有多项研究表明，甲状腺功能与肾脏疾病进展有一定关系。Fan等[5-6]发现，CKD患者中常见低T3综合征，且低T3综合征是CKD恶化和终末期肾脏病患者不良临床结局的重要预测指标。亚临床甲状腺功能减退症可能使肾功能下降更快[7-8]，而恢复甲状腺功能的治疗可能有助于保护肾功能[2, 9]。甲状腺激素影响肾脏发育和生理功能[10]。动物模型和先天性甲状腺功能减退患儿均存在肾脏发育障碍，相关分子机制尚不明确，可能与转录因子Pax8有关[11]。此外，甲状腺激素通过肾前性作用和直接作用于肾脏增加肾血流量、肾小球滤过、肾小管的重吸收和分泌功能，并影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性[12]。
然而，Chaker等[13]一项纳入5 103例年龄＞45岁且肾功能正常患者的前瞻性研究发现，甲状腺功能减退患者CKD发生风险较小；Meuwese等[14]通过比较72 856例临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退患者和甲状腺功能正常个体的肾功能发现，甲状腺功能低下未导致肾功能更快下降。另一项纳入1 610例患者的研究，中位随访时间21个月的回顾性队列研究也未能证明低FT4与CKD进展之间存在相关性[15]。目前尚缺乏FT3/FT4比值与CKD进展之间关系的相关研究报道。
虽然TSH为甲状腺功能最敏感的标志物[16]，但FT3/FT4比值提示机体靶组织对甲状腺激素的转化和利用情况，近年来其临床意义逐渐受到关注[17-18]。血清FT3和FT4受甲状腺结合球蛋白和血清白蛋白影响较小，具有良好稳定性。本研究提示，伴新月体形成CKD患者中，血清FT3/FT4比值低水平者eGFR下降50%及肾脏替代治疗/死亡的复合终点事件发生率更高，排除相关混杂因素后，血清FT3/FT4比值仍为其发生复合终点事件的独立影响因素。临床上，病理类型为抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）相关性肾损害或抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）病、肾小管间质改变严重或eGFR水平较低的CKD患者预后通常较差，且3种临床特征常合并存在[4]。本研究中，与高FT3/FT4水平组相比，低FT3/FT4组患者ANCA相关性肾损害或抗GBM病患病率较高，具有较严重的肾小管间质病变程度和较低的eGFR；分别对3种临床特征进行校正后，低FT3/FT4水平是伴新月体形成CKD患者预后的独立危险因素。
本研究存在一定的局限性：（1）仅有FT3/FT4的基线数据，无法评估治疗随访过程中，该比值变化对患者预后的影响；（2）数据来源于单中心，样本量较小，可能导致结果偏倚。因此，尚需要多中心大样本量研究验证本研究结论。
综上所述，本研究显示，FT3/FT4比值低水平组复合终点事件发生率高于高水平组，校正CKD病理类型、肾小管病变程度及eGFR水平后，其仍为伴新月体形成CKD患者的预后因素，提示临床可根据FT3/FT4比值水平对治疗方案进行调整。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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