2022, Vol. 29
2. 上海市公共卫生临床中心感染病科，上海 201058
2. Department of Infectious Diseases, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201058, China
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）自暴发以来，已成为席卷全球的紧急公共卫生事件。虽然绝大比例的患者为轻症[1]，然而较小比例但数量庞大的重症和危重症患者对公共卫生系统造成巨大压力。因此，早期使用安全有效的药物阻止COVID-19轻症患者向重症及危重症转化具有重大意义。
COVID-19患者影像学表现通常为磨玻璃样结节、间质性改变、实变等[2]。胸部影像学的改变可直接反映疾病的进展速度及严重程度。COVID-19相关药物疗效的评估除依据临床表现及实验室指标外，胸部影像学改变亦为重要方面。
组织培养和体外实验[3-4]表明，羟氯喹可提高机体pH值，阻止病毒与细胞融合，并干扰血管紧张素转换酶2（ACE2）受体糖基化，从而干扰新冠病毒S蛋白与ACE2的结合，阻止新冠病毒感染。然而，羟氯喹在COVID-19中的临床应用价值在国际上一直存在争议。
因此，本研究回顾性分析了羟氯喹对于COVID-19疾病进展及影像学改变的影响，并与其他治疗方案比较，以期为有效阻止COVID-19轻症患者向重症及危重症转化提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2020年1月20日至4月30日上海市公共卫生临床中心收治的COVID-19患者（年龄≥15岁）。纳入标准：参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第7版）》的诊断标准，纳入出院诊断临床分型为普通型、重型和危重型的患者。排除依据：依据诊断标准，排除出院诊断临床分型为轻型的患者及临床资料缺失者。根据羟氯喹应用情况，将患者分为未应用组、未早期应用组及早期应用组。未早期应用：应用该药，但在确诊5 d后开始用药或用药时间≤3 d；早期使用：确诊后5 d内开始使用该药，并持续使用3 d以上。其他药物早期使用均定义为确诊后5 d内开始使用该药。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（YJ-2020-S015-01），患者均知情同意。
1.2 治疗方法严格依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第7版）》给予患者治疗，药物治疗方案：羟氯喹400 mg，口服，每日1次；维生素C 5~15 g，静脉滴注，每日1次；胸腺肽α-1 1.6 mg，皮下注射，每周3次；洛匹那韦-利托那韦0.5 g，口服，每日2次；阿比多尔0.2 g，口服，每日3次。其他药物如激素、免疫球蛋白、低分子肝素等治疗方案由上海市公共卫生临床中心的主治医师及以上级别医生根据患者的临床症状，经讨论后酌情使用，因使用人群比例小于10%，故不纳入此次分析。
1.3 观察指标收集患者的临床资料，包括一般资料、临床表现、实验室检查结果、影像学特征（CT）、治疗方案、病情转归及预后。影像学进展：每3~7 d进行影像学随访，随访时肺部浸润部位增加、累及范围扩大。影像学好转：每3~7 d进行影像学随访，随访时肺部浸润部位缩小、累及范围减少。所有数据均由两名主治医师检查、核对，意见不一致时，由参与该研究的高级职称医师进行分析。
1.4 统计学处理采用SPSS 25.0软件进行统计学处理。分类变量以n(%)表示，组间比较采用卡方检验；连续性变量以M(P25, P75)表示，组间比较采用单因素方差分析。通过二元Logistic回归模型分析不同治疗方案对肺部影像学进展的影响；采用Cox比例风险模型分析不同治疗方案对影像学好转时间的影响；绘制Kaplan-Meier曲线，分析羟氯喹对患者影像学预后的影响。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 患者临床特征及用药情况上海市公共卫生临床中心2020年1月20日至4月30日共收治616例年龄大于15岁的COVID-19患者，其中非轻型患者498例，包括普通型430例（86.35%）、重型50例（10.04%）、危重型18例（3.61%），中位年龄43（32~59）岁，男性274例（55.02%）、女性224例（44.98%）。高血压（94例，18.88%）为最常见合并症，其次为糖尿病（39例，7.83%）。498例患者中，早期使用羟氯喹者176例（35.34%），早期使用胸腺肽α-1者84例（16.87%），早期使用阿比多尔及洛匹那韦-利托那韦者均为68例（13.65%），早期使用维生素C者16例（3.21%，图 1）。
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| 图 1 COVID-19患者抗病毒及相关药物应用情况 |
结果（表 1）显示：3组间年龄，高血压、心血管疾病患者比例，淋巴细胞计数、CD4细胞计数、炎症指标（CRP/PCT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、D-二聚体、乳酸脱氢酶（LDH）及影像学进展比例差异有统计学意义（P < 0.05）。
| 项目 | 未使用羟氯喹组 （n＝208） |
未早期使用羟氯喹组 （n=114） |
早期使用羟氯喹组 （n=176） |
P值 |
| 年龄n(%) | <0.001 | |||
| ≥65岁 | 41(19.71) | 29(25.44) | 7(3.98) | |
| <65岁 | 167(80.29) | 85(74.56) | 169(96.02) | |
| 性别n(%) | 0.227 | |||
| 男性 | 108(51.92) | 61(53.51) | 105(59.66) | |
| 女性 | 100(48.08) | 53(46.49) | 71(40.34) | |
| 合并症n(%) | ||||
| 高血压 | 46(22.12) | 33(28.95) | 15(8.52) | <0.001 |
| 糖尿病 | 17(8.17) | 12(10.53) | 10(5.68) | 0.093 |
| 心血管病 | 11(5.29) | 5(4.39) | 0(0) | <0.001 |
| 慢性肺疾病 | 9(4.33) | 5(4.39) | 4(2.27) | 0.186 |
| 慢性肾脏病 | 4(1.92) | 2(1.75) | 0(0) | 0.096 |
| 实验室检查 | ||||
| 白细胞计数/(×109·L-1) | 4.77(3.91, 6.02) | 4.89(4.07, 5.87) | 5.17(4.15, 6.42) | 0.166 |
| 淋巴细胞计数/(×109·L-1) | 1.08(0.79, 1.48) | 1.14(0.86, 1.57) | 1.41(1.13, 1.78) | <0.001 |
| CD4细胞计数/(个·μL-1） | 423(284.36, 631.25) | 446.72(333.28, 645.50) | 572.00(434.00, 753.00) | <0.001 |
| CRP/(mg·L-1) | 8.86(2.53, 24.14) | 7.54(0.25, 23.84) | 0.25(0.25, 4.38) | <0.001 |
| PCT/(ng·mL-1) | 0.03(0.02, 0.06) | 0.03(0.02, 0.06) | 0.02(0.02, 0.04) | 0.031 |
| AST/(U·L-1) | 22.00(15.75, 34.25) | 24.00(19.00, 32.00) | 21.00(17.00, 26.50) | <0.001 |
| Cr/(μmol·L-1) | 63.79(53.60, 78.40) | 67.66(53.72, 80.93) | 69.29(57.73, 78.61) | 0.991 |
| D-D/(mg·L-1) | 0.44(0.30, 0.80) | 0.41(0.29, 0.70) | 0.28(0.22, 0.41) | <0.001 |
| LDH/(U·L-1) | 229.00(199.75, 280.75) | 226.00(192.00, 297.50) | 203.00(181.00, 234.50) | <0.001 |
| cTnT/(ng·mL-1) | 0.05(0.04, 0.06) | 0.03(0.03, 0.03) | 0.03(0.02, 0.06) | 0.612 |
| 影像学改变n(%) | <0.001 | |||
| 进展 | 105(50.48) | 73(64.04) | 84(47.73) | |
| 未进展 | 103(49.52) | 41(35.96) | 92(52.27) | |
| CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原；AST：天冬氨酸氨基转移酶；Cr：肌酐；D-D：D-二聚体；LDH：乳酸脱氢酶；cTnT：心肌肌钙蛋白T。 | ||||
二元logistic回归分析（图 2）显示：早期使用羟氯喹不影响胸部影像学进展（95%CI 0.525~1.704，P=0.845）；采用Cox比例风险模型分析COVID-19患者确诊5 d内用药好转相关影响因素，结果（图 3）显示：早期使用羟氯喹促进胸部影像学改善（95% CI 0.517~0.870，P=0.003），早期使用阿比多尔、洛匹那韦-利托那韦、胸腺肽α-1、维生素C不能使胸部影像学好转。
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| 图 2 COVID-19患者影像学进展相关影响因素二元logistic回归分析 |
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| 图 3 COVID-19患者影像学好转相关影响因素Cox比例风险模型分析 |
结果（图 4）显示：早期应用羟氯喹组中位影像学好转时间为7 d，未早期应用羟氯喹组、未应用羟氯喹组为9 d，3组间差异有统计学意义（P < 0.001）。
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| 图 4 3组COVID-19患者胸部影像学好转时间 |
羟氯喹具有很强的抗炎、免疫调节能力，可以预防自身免疫性反应和器官损伤，在控制新冠病毒感染方面起重要作用[3-4]，但其应用一直存在争议。已有小样本量研究[1, 5]表明，羟氯喹单药或联合使用其他药物可阻止或延缓COVID-19病情进展，缩短核酸转阴时间，改善患者预后；但也有文献[6]提出，羟氯喹并不能缩短轻型及普通型患者的病程。本课题组早期回顾性研究[7]发现，早期使用羟氯喹能阻止COVID-19从轻症向重症化进展。本研究进一步证实，早期使用羟氯喹可以缩短影像学好转时间，改善患者预后。此外，本研究虽然纳入了重症患者，但比例较低，因此无法评估羟氯喹对重症患者的作用。已有文献[8]提出，羟氯喹并不能降低重症患者的死亡率。因此，对于重症患者，建议临床医生谨慎选择羟氯喹。
虽然羟氯喹会引起药物不良反应，但主要不良反应为恶心（5.3%）、腹泻（3.6%）和头痛（2.8%）等，而心肌病（0.7%）、心悸（0.6%）、心衰（0.4%）等心脏不良反应发生率极低[6, 9]。Yao等[10]根据羟氯喹的药代动力学，推荐其负荷剂量为400 mg、口服、2次/d，维持剂量为200 mg、口服、2次/d。上海市公共卫生临床中心的用药方案为400 mg，口服，1次/d，连续服用7~14 d。本课题组前期研究[7]发现，个别患者会出现轻微的不适，如腹泻等。上述研究提示，羟氯喹是一种安全药物，其临床获益大于临床风险。
作为免疫反应调节剂，胸腺肽α-1在COVID-19患者中可以通过促进胸腺分泌T细胞、逆转T细胞耗竭、恢复免疫重建等功能，显著降低危重症患者的死亡率[11]。本研究显示，胸腺肽α-1早期使用未能延缓胸部影像学进展，可能与本研究纳入人群多为非危重症患者有关。静脉使用维生素C可显著降低COVID-19危重症患者的死亡率[12]。本研究显示早期使用维生素C未能延缓疾病进展及促进疾病改善，可能与本研究中危重症患者较少及早期使用维生素C者较少导致结果偏倚有关。目前有关维生素C治疗COVID-19的大规模随机对照研究正在开展。
洛匹那韦-利托那韦是由2种蛋白酶抑制剂构成的合成药物，其中利托那韦通过抑制由CYP3A4介导的洛匹那韦代谢而增加其血药浓度[13]。阿比多尔为病毒包膜融合抑制剂。已有随机对照临床研究[14]显示，洛匹那韦-利托那韦及阿比多尔单药治疗对于轻型及普通型COVID-19患者效果甚微。同时，药物的相互反应及不良作用也限制了洛匹那韦-利托那韦的临床应用。
综上所述，早期使用羟氯喹可缩短胸部影像学改善时间，即能促进疾病改善。本研究未显示早期使用阿比多尔、洛匹那韦-利托那韦、胸腺肽α-1、维生素C促进胸部影像学改善的作用，可能与本研究纳入患者多为普通型或样本量较少有关。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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