2022, Vol. 29
2. 复旦大学附属中山医院神经内科，上海 200032
2. Department of Neurology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
患者女性，61岁，主因“双下肢乏力3个月余，四肢远端麻木2个月”于2021年11月30日于上海市徐汇区中心医院神经内科住院。患者8月下旬起无明显诱因下出现双下肢乏力，可独自行走，自感运动耐量下降，休息后未见好转。9月初自觉四肢末端麻木，下肢麻木逐渐加重，从足底上升至膝部。9月23日就诊当地医院，查头颈MRI发现：（1）双侧大脑半球白质内多发小缺血灶; （2）双侧筛窦及右侧上颌窦炎; （3）颈椎间盘轻度突出。予营养神经（B族维生素）、中药、针灸、理疗治疗（具体不详），症状无好转。既往有高血压、肾结石手术史，否认糖尿病病史、酗酒、中毒、长期素食等，否认家族史。
1.2 入院查体神志清晰，精神可，言语流利，对答切题，记忆力、计算力、定向力、理解力、判断力粗测正常。双侧闭目稍差，余颅神经查体未见异常。双上肢平举、屈肘、伸肘、屈腕、伸腕肌力Ⅴ级，对指肌力Ⅳ+级，拇指对掌Ⅴ－级; 左下肢髂腰肌肌力Ⅳ+级，右下肢髂腰肌肌力Ⅴ级，双侧伸膝屈膝肌力Ⅴ级，双足背屈肌力Ⅳ级，跖屈肌力Ⅴ级，双趾背屈肌力Ⅳ级，跖屈肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常，腱反射（+）。双侧Hoffmann征（－），双侧掌颏反射（－），双侧下肢病理征（－）。双上肢轻度姿势性震颤。颜面部触觉、针刺觉对称，双手指尖针刺觉减退，双踝以下针刺觉减退，双上肢关节位置觉正常，双下肢关节位置觉减退，四肢音叉振动觉对称。双侧指鼻、轮替完成可，闭目难立征阴性，行走左下肢稍拖步。颈软，脑膜刺激征阴性。
1.3 辅助检查患者血维生素B12浓度986 pg/mL（参考值197~771 pg/mL），余血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、出凝血、肌酶、心肌标志物、骨代谢、肝炎标志物、甲状腺功能全套、自身抗体、免疫固定电泳、肿瘤标志物等均未见明显异常。胸部CT示右肺微小结节，两肺少许慢性炎症; 腹部以及浅表器官B超示双肾囊肿; 甲状腺左叶增生结节; 心超未见异常。肌电图提示：（1）多发性周围神经损害之电生理表现：运动神经脱髓鞘伴轴索损害，面神经和脊神经运动支均受累，上肢伴感觉神经完全性轴索损害或感觉神经元损害，下肢感觉神经轻度受累倾向; （2）四肢体感诱发电位明显异常; （3）视觉、脑干听觉诱发电位正常。腰穿压力130 mmH2O（1 mmH2O＝0.098 kPa）。脑脊液检查：蛋白1.58 g/L、葡萄糖3.9 mmol/L、氯128 mmol/L、乳酸脱氢酶19 U/L、白蛋白1 210 mg/L、免疫球蛋白G 245 mg/L、免疫球蛋白A 31.6 mg/L、免疫球蛋白M 5.8 mg/L。血清指标：白蛋白41.9 g/L、免疫球蛋白G 12.3 g/L、免疫球蛋白A 2.44 g/L、免疫球蛋白M 1.52 g/L、脑脊液/血清白蛋白比值（QALB）28.9×103、脑脊液/血清IgG比值（QIGG）19.9×103、脑脊液/血清IgA比值（QIGA）13×103、脑脊液/血清IgM比值（QIGM）3.8×103、IgG指数0.69，脑脊液病原微生物、脱落细胞均阴性。外送血+脑脊液周围神经（神经节苷脂）抗体均阴性，血+脑脊液郎飞结以及结旁抗体（CBA法）：抗接触蛋白相关蛋白1（contactin-associated protein-1，Caspr1）抗体阳性（+）1:320，抗神经束蛋白155（neurofascin155，NF155)抗体、抗神经束蛋白186（neurofascin186，NF186)抗体、抗接触蛋白-1（contactin-1，CNTN1）抗体和和CNTN2抗体阴性（图 1、图 2）。
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| 图 1 抗Caspr1抗体阳性的结旁疾病患者血清郎飞结旁相关抗体检测结果 A：血清Caspr1阳性; B：血清Caspr1阴性对照; C：血清CNTN1阴性; D：血清CNTN2阴性; E：血清NF155阴性; F：血清NF186阴性。 |
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| 图 2 抗Caspr1抗体阳性的结旁疾病患者脑脊液郎飞结旁相关抗体检测结果 A：脑脊液Caspr1阳性; B：脑脊液Caspr1阴性对照; C：脑脊液CNTN1阴性; D：脑脊液CNTN2阴性; E：脑脊液NF155阴性; F：脑脊液NF186阴性。 |
考虑患者诊断明确，知情同意后予以甲泼尼龙500 mg冲击治疗×7 d后，甲泼尼龙240 mg×3 d，甲泼尼龙120 mg×2 d，甲泼尼龙80 mg×2冲击治疗，口服激素序贯治疗，辅以营养神经、监测血糖及保钾护胃补钙等预防激素并发症治疗。患者治疗后肌力、姿势性震颤、双手麻木均较前好转，双下肢麻木部分改善，查体：对指、拇指对掌Ⅴ级，左下肢髂腰肌肌力Ⅴ－级，右下肢髂腰肌肌力Ⅴ级，双侧伸膝屈膝肌力Ⅴ级，双足背屈肌力Ⅴ－级，跖屈肌力Ⅴ级，双趾背屈肌力Ⅴ－级，跖屈肌力Ⅴ级。双手针刺觉对称，双踝以下针刺觉减退。
2 讨论朗飞结是有髓神经纤维的重要结构，实现中枢和外周神经系统轴突上“跳跃式”的信息传递。目前，郎飞结被划分为3个区域：结区、结旁区、近结旁区[1]。近年来，针对郎飞结结区、结旁区蛋白如上述报告中提及的NF155、NF186、CNTN1以及Caspr1的自身抗体已经在部分慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）和吉兰巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）的患者中被发现。虽然这类患者表现出以脱髓鞘为主的电生理改变，符合CIDP的电生理诊断，但这些抗体破坏了郎飞结以及结旁的轴胶质的相互作用，神经活检未出现典型的巨噬细胞为主的炎症细胞浸润，以及其导致的髓鞘降解等病理变化，此外，发病机制、临床表现及对治疗的反应与典型的CIDP也不尽相同[2]。2021年欧洲神经病学学会/外周神经学会（EFNS/PNS）关于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊断和治疗指南[3]将此类疾病从CIDP中分开，称之为自身免疫性郎飞结病，不再是为CIDP的变异体，其中抗Caspr1（+）的报道罕见。
Caspr1是一种由结旁的神经元表达的细胞黏附蛋白，与位于轴膜端的CNTN1形成复合物[4-5]，后与NF155结合，形成轴突-胶质隔膜样连接（横向带），将髓鞘连接至轴突上，该连接使结区的电压门控钠通道（Nav1.6）和近结区的电压门控钾通道（Kv1.1/1.2/1.4/1.6）分隔开[6-7]。急性起病的CIDP其Caspr1抗体亚型主要为IgG3，可激活补体、调理吞噬作用以及抗原交联和内化[8-9]，而典型CIDP表现者其抗体亚型则为IgG4，缺乏这些Fc受体介导的效应因子功能，且不参与补体激活途径。抗Caspr1 IgG4抗体能侵犯郎飞结旁区域，并破坏NF155/CNTN1/Caspr1复合体的完整性，破坏轴-胶质相互作用，影响郎飞结的功能和神经冲动的跳跃式的传导，这是导致神经传导速度下降、传导阻滞的结构基础。病程中亚型可以转换，急性期IgG3，逐渐向IgG1、IgG2过渡，慢性期以IgG4为主[2, 9-10]。研究[11]发现，人类白细胞抗原（HLA）-DRB15是与抗NF155抗体相关的CIDP的危险因素，在病程中抗体产生和转换的个体间差异是否取决HLA等位基因、抗原暴露或进一步的免疫机制有待进一步研究。
最初的2例抗Caspr1抗体（+）的病例是2016年Doppler等[10]分别在35例CIDP和22例GBS的患者中筛查出来的，2例患者表现为严重的神经病理性疼痛和运动系统受累，无小脑及自主神经系统受累表现。随后，又有学者在CIDP队列中报告了2例抗Caspr1抗体（+）患者，但未详细描述其临床特征[12]。2020年的一项纳入了342例CIDP的患者的研究[13]中亦发现抗Caspr1抗体阳性者6例，但是与Doppler教授的报道的临床特征不同，该篇文章中的6例Caspr1（+）的患者均无明显神经病理性疼痛：2例有震颤，3例有共济失调，1例有颅神经受损，表现为吞咽困难。后续国内外关于Caspr1（+）的6例报道[9, 14-16]，仅有一半（3/6）的患者有神经病理性疼痛，2例患者有颅神经受累伴呼吸衰竭，2例患者有震颤，国内目前已报道的2例病例均无颅神经损害相关的临床表现。上述可见，在所有已知且写明主要临床表现的14例Caspr1（+）的患者中，6例有神经病理性疼痛，5例有震颤，5例有共济失调，3例有颅神经受累。
本研究报道的患者虽然查体仅见可疑面神经受累（双侧闭目差）的体征，但是肌电图提示面神经运动支脱髓鞘伴轴索损害，证实了患者的颅神经受累的亚临床表现，这可能并不是Caspr1阳性的自身免疫性郎飞结病的特异性临床表现。既往的关于CIDP的报道[17-18]中，颅神经受累总比例是5%~11%，主要是眼球运动神经神经麻痹、面神经麻痹以及球麻痹，但并没有根据具体的抗体进行具体的分型。
值得注意的是，2021年一项研究[19]总结了15例anti-Caspr1/CNTN1复合物阳性的CIDP患者的临床特征，7例（47%）由于急性-亚急性起病，最初诊断为GBS，6例（40%）患者有颅神经受累，8例（53%）患者有神经病理性疼痛，12例（80%）共济失调。颅神经受累的主要临床表现包括眼外肌麻痹、面肌以及吞咽肌群受累，作者认为该复合物的主要靶点是Caspr1。所以，在临床上，若碰到伴有颅神经受累的CIDP还是需要考虑筛查Caspr1抗体，必要时要筛查抗Caspr1/CNTN1抗体复合物。
抗Caspr1抗体（+）的患者神经生理学检查显示继发于脱髓鞘的神经传导减慢、潜伏期延长等，但也检测到复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）波幅下降和早期去神经支配，提示存在轴索性，患者脑脊液蛋白水平升高，神经影像学检查中可以看到MRI上显示神经根增强[8-14]。神经活检中观察到IgG的沉积、郎飞结结区的延伸以及CASPR1和神经束蛋白沉积[10]，有髓纤维的次全丢失（但保留小的无髓鞘轴突），轴索变性，轻度到中度神经周围水肿，罕见炎症细胞，无洋葱球样表现。
静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）未见明显反应或者仅部分反应，皮质类固醇治疗部分有效，90%的患者对利妥昔单抗反应良好，可能是由抗体类型的差异造成的。由于目前报道的患者总数数量少，证据不足，关于治疗的选择需要更多的研究证据。
本例患者表现为面神经受累的Caspr1阳性的自身免疫性郎飞结病，无明显的神经病理性疼痛，伴姿势性震颤，是目前国内报道的第3例，也是目前唯一1例明确有面神经受累的患者。因条件限制及患者的依从性，本研究未完善抗体分类和神经活检。该患者对激素反应尚可，暂时未予以其他免疫抑制治疗，后续仍需要进行进一步的随访以决定下一步的治疗方案。
综上所述，抗Caspr1抗体阳性患者主要的临床表现是急性、亚急性起病的周围神经病，伴有共济失调、神经性疼痛、震颤以及颅神经受累，IVIG反应不佳，皮质类固醇治疗部分有效，而利妥昔单抗效果较好。建议对合并上述临床表现的CIDP患者进行Caspr1抗体的筛查，必要时要筛查抗Caspr1 /CNTN1抗体复合物。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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