2022, Vol. 29
2. 上海市影像医学研究所，上海 200032;
3. 复旦大学附属中山医院病理科，上海 200032;
4. 复旦大学附属中山医院放射科，上海 200032
2. Shanghai Institute of Imaging Medicine, Shanghai 200032, China;
3. Department of Pathology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China;
4. Department of Radiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
肝细胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）是一种罕见的肝脏良性肿瘤，其危险因素包括肥胖、类固醇激素、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病等[1]。因HCA发病率低，目前关于HCA影像学表现的研究较少[2]。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）使用的血管内造影剂能够实时动态观察肝脏局灶性病变（focal hepatic lesions，FLLs）的微循环灌注而显著提高对病变良恶性的诊断[3]。增强计算机断层扫描（contrast-enhanced computerized tomography，CECT）能全面系统评估FLLs在不同增强时期的影像学特征，尤其对多发性和特殊位置的病灶有独特优势[4]。两种影像学检查皆可反映FLLs的形态学和血流动力学特征，本研究通过分析HCA在CEUS及CECT的影像学表现，探讨两种检查对HCA的诊断价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2010年1月至2020年12月在复旦大学附属中山医院手术后病理确诊为HCA且术前均行CEUS和CECT检查的21例患者的资料。其中男性15例，女性6例，年龄19~67岁，中位年龄39岁；2例患者有乙型肝炎病毒感染史，但无肝硬化，所有患者无丙型肝炎病毒感染史，且血清甲胎蛋白、异常凝血酶原等肿瘤标志物均在正常范围；4例患者超重，余体质量在正常范围；1例服用避孕药2年，余无激素类药物服用史；2例因腹痛就诊，余无明显临床症状；19例为单发病灶，2例为多发病灶，多发病灶仅纳入最大者。
纳入标准：（1）所有病灶经手术后病理确诊为HCA；（2）灰阶超声（B-mode ultrasound，BMUS）清晰显示病灶；（3）CEUS及CECT检查前未行任何治疗；（4）影像学检查与获取病理时间间隔 < 4周。
排除标准：（1）未进行CEUS或CECT检查；（2）CEUS图像存储时间短、部分图像丢失等原因所致无法分析；（3）CECT图像采集时间不当等所致信息缺失。
1.2 检查方法 1.2.1 CEUS检查采用GE LOGIQ E9和PHILIPS EPIQ 7超声诊断仪，配备凸阵探头及CEUS软件，探头频率2.5~5.0 MHz，机械指数 < 0.10。患者检查时仰卧位或左侧卧位，灰阶超声观察病灶的位置、大小、数目、内部回声、形态、边界等特征。彩色多普勒超声（color Doppler flow imaging，CDFI）检测病灶周围及内部血流信号并测量阻力指数（resistance index，RI）。选取最佳切面切换造影模式，经前臂静脉快速团注造影剂SonoVue 2.0 mL，随后用5 mL生理盐水冲管。连续观察5 min并存储动态图像。重复注射时，间隔至少15 min。
1.2.2 CECT检查使用Siemens 64排CT扫描仪进行上腹部检查，参数设置：层厚3 mm、管电压120 kV、电流250~300 mA。平扫后进行增强扫描，对比剂选用碘海醇，采用高压注射器经肘静脉以2.5~3.0 mL/s的速度注入，注射剂量为1.5 mg/kg。扫描并存储动脉期、门脉期及延迟期的图像上传至工作站。
1.3 图像分析 1.3.1 CEUS图像分析2名5年以上CEUS经验的超声科医师根据2020年世界超声医学与生物学联合会（World Federation of Ultrasound in Medical and Biology，WFUMB）肝脏CEUS指南[5]，观察动脉期（0~45 s）、门脉期（45~120 s）及延迟期（120~300 s）的增强表现，包括增强程度（高回声增强、等回声增强、低回声增强），动脉期增强方式（整体增强、向心性增强、离心性增强），达峰时均匀性（均匀、不均匀），包膜下增强血管影（有、无），病灶内灌注缺损区（有、无）。
1.3.2 CECT图像分析由两名主治医师以上职称的放射科医师独立阅片，分析病灶在动脉期的增强程度（高密度增强、等密度增强、低密度增强），达峰时均匀性（均匀、不均匀），包膜下增强血管影（有、无），门脉期及延迟期的增强减退情况，意见不一致时讨论后达成共识。
1.4 HCA分子分型根据免疫组化及基因表型特点，HCA分为4种类型：炎症型（inflammatory HCA，I-HCA）、肝细胞核因子1α突变失活型（HNF1α-inactivated HCA，H-HCA）、β-链蛋白突变激活型（β-catenin-activated HCA，B-HCA）及未分类型（unclassified HCA，U-HCA）[6]。
1.5 统计学处理采用统计学软件SPSS 23.0进行数据分析，计量资料用M（IQR）表示，计数资料用n(%)表示，组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法。CEUS与CECT显示HCA病灶包膜下增强血管影及灌注缺损区的差异采用McNemar检验，并计算Kappa值检验一致性。CEUS及CECT分别与病理检查对比显示HCA病灶内出血区的差异采用McNemar检验，并计算Kappa值检验一致性[7]。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 HCA病灶的灰阶超声与平扫CT特征对比本组HCA病灶大小47.0（26.5, 57.0）mm，21个病灶中42.9%（9/21）位于肝左叶，57.1%（12/21）位于肝右叶。灰阶超声显示66.7%（14/21）的病灶呈低回声，23.8%（5/21）呈高回声，9.5%（2/21）呈混合回声；76.2%（16/21）边界清晰，23.8%（5/21）边界不清晰；CDFI显示85.7%（18/21）的病灶探及动脉血流信号，RI：0.53（0.46，0.59）。平扫CT显示本组HCA病灶中80.9%（17/21）表现为低密度，4.8%（1/21）为等密度，14.3%（3/21）为混杂密度；80.9%（17/21）边界清晰，19.1%（4/21）边界不清晰。
2.2 HCA病灶的CEUS与CECT特征对比注射造影剂SonoVue后，CEUS动脉期观察到100%（21/21）的HCA病灶表现为高增强，85.7%（18/21）呈整体增强，14.3%（3/21）呈向心性增强；在CECT显示动脉期本组病灶均表现为快速高增强（100%）。门脉期，CEUS和CECT分别见14.3%（3/21）和19.1%（4/21）的病灶呈低增强；延迟期分别见33.3%（7/21）和42.9%（9/21）的病灶呈低增强。CEUS和CECT在显示HCA“增强-减退”方面差异无统计学意义。CEUS对包膜下增强血管影的显示率高于CECT（McNemar，P=0.028），两种方法一致性较低（Kappa值=0.052）。CEUS和CECT在HCA病灶内灌注缺损区的显示差异无统计学意义。HCA在CEUS及CECT各时相的增强表现见表 1、表 2。
| 序号 | 病理类型 | 大小/mm | 位置 | 内部回声 | 边界 | RI | 平扫CT密度 | 边界 | CEUS* (回声) | CECT* (密度) |
| 1 | H-HCA | 43 | S3 | 高 | 清 | 0.54 | 低 | 清 | 高-高-等 | 高-高-高 |
| 2 | U-HCA | 11 | S5 | 低 | 不清 | — | 低 | 清 | 高-等-等 | 高-低-低 |
| 3 | HCA | 57 | S3/4 | 高 | 清 | 0.57 | 低 | 清 | 高-等-等 | 高-低-低 |
| 4 | B-HCA | 77 | S2 | 低 | 清 | 0.42 | 低 | 清 | 高-等-低 | 高-低-低 |
| 5 | I-HCA | 57 | S5 | 低 | 清 | 0.49 | 低 | 清 | 高-等-低 | 高-高-等 |
| 6 | B-HCA | 150 | S5/6/7/8 | 低 | 清 | 0.62 | 低 | 清 | 高-高-高 | 高-高-高 |
| 7 | I-HCA | 120 | S5/6/7/8 | 高 | 清 | 0.56 | 低 | 清 | 高-低-低 | 高-等-等 |
| 8 | I-HCA | 22 | S6 | 低 | 不清 | — | 低 | 不清 | 高-等-等 | 高-高-高 |
| 9 | H-HCA | 26 | S2 | 高 | 清 | 0.48 | 等 | 清 | 高-等-等 | 高-等-等 |
| 10 | I-HCA | 36 | S8 | 低 | 清 | 0.51 | 低 | 清 | 高-等-等 | 高-等-低 |
| 11 | I-HCA | 92 | S5/8 | 混合 | 不清 | 0.60 | 混合 | 不清 | 高-等-等 | 高-高-低 |
| 12 | I-HCA | 57 | S3 | 低 | 清 | 0.59 | 混合 | 清 | 高-低-低 | 高-低-低 |
| 13 | I-HCA | 47 | S6 | 低 | 清 | 0.42 | 低 | 清 | 高-等-低 | 高-高-等 |
| 14 | HCA | 53 | S5 | 低 | 不清 | 0.62 | 低 | 不清 | 高-高-等 | 高-等-等 |
| 15 | I-HCA | 15 | S2 | 低 | 清 | — | 低 | 不清 | 高-等-等 | 高-等-低 |
| 16 | I-HCA | 45 | S4 | 低 | 清 | 0.45 | 低 | 清 | 高-等-低 | 高-等-低 |
| 17 | I-HCA | 20 | S7 | 低 | 清 | 0.53 | 低 | 清 | 高-等-等 | 高-高-等 |
| 18 | H-HCA | 54 | S3 | 高 | 清 | 0.41 | 混合 | 清 | 高-等-等 | 高-等-等 |
| 19 | I-HCA | 27 | S4 | 低 | 清 | 0.46 | 低 | 清 | 高-高-等 | 高-等-低 |
| 20 | HCA | 50 | S5 | 混合 | 不清 | 0.57 | 低 | 清 | 高-等-等 | 高-高-等 |
| 21 | I-HCA | 43 | S6 | 低 | 清 | 0.63 | 低 | 清 | 高-低-低 | 高-等-等 |
| *表示在CEUS动脉期-门脉期-延迟期的增强强度。 | ||||||||||
| n (%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 影像特征 | CEUS | CECT | χ2值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
| 动脉期增强方式 | — | — | |||||||||||||||||||||||||||
| 向心性增强 | 3 (14.3) | — | |||||||||||||||||||||||||||
| 整体增强 | 18 (85.7) | — | |||||||||||||||||||||||||||
| 动脉期达峰时均匀性 | 1.050 | 0.306 | |||||||||||||||||||||||||||
| 均匀 | 17 (80.9) | 13 (61.9) | |||||||||||||||||||||||||||
| 不均匀 | 4 (19.1) | 8 (38.1) | |||||||||||||||||||||||||||
| 增强-减退模式 | 1.911 | 0.401 | |||||||||||||||||||||||||||
| “快进慢出” | 1 (4.8) | 3 (14.2) | |||||||||||||||||||||||||||
| “快进同出” | 13 (61.9) | 9 (42.9) | |||||||||||||||||||||||||||
| “快进快出” | 7 (33.3) | 9 (42.9) | |||||||||||||||||||||||||||
| 包膜下增强血管影 | 4.842 | 0.028 | |||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 12 (57.1) | 5 (23.8) | |||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 9 (42.9) | 16 (76.2) | |||||||||||||||||||||||||||
| 病灶内灌注缺损区 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 2 (9.5) | 4 (19.1) | 0.778 | 0.378 | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 19 (90.5) | 17 (80.9) | |||||||||||||||||||||||||||
对照大体病理标本，CEUS及CECT对病灶内出血区的显示率较低（分别为6.0%、17.9%，P=0.033），两者一致性一般（Kappa值=0.119）。CEUS及CECT分别与大体病理结果对比显示，病灶内出血区差异均有统计学意义（CEUS vs病理检查，P=0.045；CECT vs病理检查，P=0.023），两组检查方法显示病灶内出血区分别对照病理检查结果的一致性均较低（CEUS vs病理检查，Kappa值=0.327；CECT vs病理检查，Kappa值=0.440）。HCA的CEUS及CECT图像见图 1。
|
| 图 1 肝细胞腺瘤CEUS及CECT图像 A：患者女，25岁，灰阶超声见稍高回声团块，边界（箭头所指）清；B：CEUS动脉期呈整体高回声增强；C：门脉期呈等回声增强；D：延迟期呈等回声增强；E：平扫CT显示该病灶呈等密度；F：CECT动脉期呈不均匀高密度增强；G：CECT门脉期呈等密度增强；H：延迟期呈等密度增强；I：术后H-E染色，证实为肝细胞腺瘤，镜下见肝细胞增生，部分肝细胞变性伴血窦扩张，Original magnification×200。 |
本研究共对18个病灶进行免疫组化染色，其中12个I-HCA、3个H-HCA、2个B-HCA和1个U-HCA病灶。在CEUS动脉期I-HCA、B-HCA及H-HCA以整体增强为主（分别为75.0%、100%、100%）；41.7%（5/12）的I-HCA病灶见包膜下增强血管影；门脉期及延迟期分别见41.7%（5/12）的I-HCA和50%（1/2）的B-HCA呈低增强。在整个增强时期16.7%（2/12）的I-HCA见病灶内灌注缺损区（表 3）。
| n (%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| CEUS特征 | I-HCA (n=12) | H-HCA (n=3) | B-HCA (n=2) | U-HCA (n=1) | |||||||||||||||||||||||||
| 动脉期增强方式 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 向心性增强 | 3 (25.0) | 0 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 整体增强 | 9 (75.0) | 3 (100.0) | 2 (100.0) | 1(100.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 动脉期达峰时均匀性 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 均匀 | 11 (91.7) | 3 (100.0) | 1 (50.0) | 1 (100.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 不均匀 | 1 (8.3) | 0 | 1 (50.0) | ||||||||||||||||||||||||||
| 增强-减退模式 | |||||||||||||||||||||||||||||
| “快进慢出” | 0 | 0 | 1 (50.0) | 0 | |||||||||||||||||||||||||
| “快进同出” | 7 (58.3) | 2 (100.0) | 0 | 1(100.0) | |||||||||||||||||||||||||
| “快进快出” | 5 (41.7) | 0 | 1 (50.0) | 0 | |||||||||||||||||||||||||
| 包膜下增强血管影 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 5 (41.7) | 1 (33.3) | 2 (100.0) | 1 (100.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 7 (58.3) | 2 (66.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 病灶内灌注缺损区 | 0 | 0 | |||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 2 (16.7) | 0 | 0 | 0 | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 10 (83.3) | 3 (100.0) | 2 (100.0) | 1 (100.0) | |||||||||||||||||||||||||
在CECT动脉期，33.3%（4/12）的I-HCA、100.0%（2/2）的B-HCA和100.0%（1/1）的U-HCA不均匀高密度增强。门脉期及延迟期，分别有50.0%（6/12）的I-HCA、50.0%（1/2）的B-HCA和100.0（1/1）的U-HCA呈低密度增强。另有16.7%（2/12）I-HCA见包膜下增强血管影，25.0%（3/12）的I-HCA病灶内见灌注缺损区（表 4）。
| n (%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| CECT特征 | I-HCA (n=12) | H-HCA (n=3) | B-HCA (n=2) | U-HCA (n=1) | |||||||||||||||||||||||||
| 动脉期达峰时均匀性 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 均匀 | 8 (66.7) | 3 (100.0) | 0 | 0 | |||||||||||||||||||||||||
| 不均匀 | 4 (33.3) | 0 | 2 (100.0) | 1 (100.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 增强-减退模式 | |||||||||||||||||||||||||||||
| “快进慢出” | 0 | 1 (33.3) | 1 (50.0) | 0 | |||||||||||||||||||||||||
| “快进同出” | 6 (50.0) | 2 (66.7) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| “快进快出” | 6 (50.0) | 0 | 1 (50.0) | 1(100.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 包膜下增强血管影 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 2 (16.7) | 1 (33.3) | 1 (50.0) | 0 | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 10 (83.3) | 2 (66.7) | 1 (50.0) | 1 (100.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 病灶内灌注缺损区 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 3 (25.0) | 0 | 1 (50.0) | 0 | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 9 (75.0) | 3 (100.0) | 1 (50.0) | 1 (100.0) | |||||||||||||||||||||||||
以“快进慢出”和包膜下增强血管影为依据诊断HCA，CEUS显示率为47.6%，CECT显示率为33.3%，两者结合诊断复合率为52.4%。两者联合诊断符合率与CEUS单独应用差异无统计学意义。
“灰阶超声低回声、CEUS动脉期高增强、包膜下增强血管影”在I-HCA中的显示率约41.7%，出现该征象可提示I-HCA。
3 讨论HCA是分化成熟的肝细胞增殖形成的良性肝肿瘤，不同分子分型的HCA临床病理特征及预后不同[8]。西方国家研究[9]表明HCA在育龄期女性中的发病率显著高于男性。而多位研究者[10-11]观察到在亚洲人群中HCA男女发病比例约1∶1，本研究观察到类似现象，可能与我国育龄期女性口服避孕药使用率较低有关。
灰阶超声显示，HCA主要表现为低回声、边界清晰、病灶内见血流信号且测及低阻动脉血流，部分病灶因肿瘤细胞不均匀脂肪变性或病灶内部出血坏死而表现为混合回声，平扫CT图像也呈类似表现[12]。因HCA发病率较低且具有高度异质性，常规影像学上缺乏特征性表现，需要结合CEUS及CECT检查进一步明确诊断。关于HCA的CEUS及CECT的特征的研究有限[13]。本研究观察到HCA在CEUS及CECT动脉期均呈高增强，与Wang等[14]研究结果一致。相较于CECT，CEUS具有实时动态观察的优势，能清晰显示HCA的增强方式，本组病灶在CEUS动脉期主要表现为整体增强（85.7%，18/21），而在CECT动脉期均表现为高增强，造成这种差异的可能原因：首先，HCA向心性增强速度较快，通常在几秒之内完全填充，CECT可能因单帧图像采集时间不当而未捕捉到病灶的动态增强过程，不能充分反映动脉期造影剂的填充方式；其次，CEUS动脉期观察不清的病灶可重复注射造影剂进一步明确病灶的增强方式，这也是CEUS所具有的优势[14-15]。
国内外关于HCA在CEUS动脉期增强方式的研究结果尚未达成一致[15-20]。Garcovich等[15]进行的多中心研究显示，动脉期89%（16/18）的HCA呈向心性增强，11%（2/18）呈离心性增强。Wang等[14]观察到55.5%（11/18）的HCA病灶呈向心性增强，而Dong等[17]观察到73.1%（19/26）的HCA呈快速整体均匀性增强。本研究HCA病灶增强方式与Dong等[17]研究结果相似。Dietrich等[21]认为HCA的增强方式与病灶内血窦扩张程度及分子分型等因素有关，约50%的I-HCA因血窦扩张表现为向心性增强，而H-HCA主要表现为整体增强。本研究中I-HCA、B-HCA及H-HCA均以整体增强为主要增强方式，但因样本量较小以无法得出确定的结论，后续将加大样本量进一步探究HCA增强方式多样的原因。
虽然HCA是良性肿瘤，在CEUS门脉期及延迟期约37 ~ 53%的HCA呈低增强[14, 21-22]。本研究分别有33.3%（4/12）和41.7%（5/12）的HCA病灶在CEUS和CECT表现为“快进快出”的增强模式，而且同一分子分型HCA病灶之间的“增强-减退”表现也存在差异，这是临床工作中HCA术前诊断率较低的主要原因。
HCA在门脉期及延迟期“减退”的原因尚不明确，部分研究者认为可能与病灶内血窦及毛细血管扩张所致血流灌注减少有关[13, 23]。也有研究者认为这一现象在I-HCA中显示率更高，与病灶内炎症浸润程度有一定的相关性[24]。HCA病灶表现为“快进快出”时与恶性肿瘤如HCC难以鉴别，缺乏乙肝病毒感染史、血清AFP阴性、无肝硬化背景可作为辅助诊断HCA的依据[25]。本组病例中还观察到HCA病灶在CEUS和CECT图像中“增强-减退”表现并不完全一致，可能因为CEUS使用的FS6微泡是血管内造影剂，而CECT使用的小分子造影剂可渗透至细胞间隙造成延时强化[17]。因此，两种检查在HCA的诊断中可以起到互补作用。
包膜下增强血管影是HCA的特征性表现之一，文献[16, 22]报道其显示率为34%~75%。本研究中CEUS的显示率为57.1%（12/18），CECT的显示率为23.8%（5/18），两者的一致性较低。因CECT断层定帧扫描，HCA病灶包膜下增强血管影的显示率低于CEUS。CEUS可对HCA病灶实时连续观察，易于发现病灶包膜下的增强血管影。在显示病灶内出血区方面，通过与大体病理标本对比，CEUS和CECT对出血区的显示存在局限性且两者的一致性一般。因此，包膜下增强血管影和灌注缺损区对HCA的诊断仅有一定的提示作用。与CECT相比较，CEUS检查无辐射，可重复性强，不受扫描层厚等因素影响的优势；而且造影剂微泡经呼吸排出，无肝肾毒性，过敏反应发生率低，具有较高的安全性。
本研究也存在一定的局限性：作为回顾性研究仅观察了经组织病理学确诊的HCA病灶，可能存在一定的选择偏倚；因样本量相对较小，未分析不同分子分型HCA的增强表现差异的原因，需要更大的样本量进行进一步研究。
综上所述，以“快进慢出”和“包膜下增强血管影”作为HCA的诊断依据，CEUS的诊断率高于CECT，而且CEUS对动脉期增强方式和包膜下增强血管影的显示具有优势，CEUS与CECT结合可提高HCA诊断。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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