2022, Vol. 29
2. 盐城市大丰区第三人民医院内分泌科，盐城 224100
2. Department of Endocrinology, Yancheng No.3 People's Hospital, Yancheng 224100, Jiangsu, China
新型抗肿瘤药物免疫检查点抑制剂（ICIs）应用越来越广泛。ICIs主要包括抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。这些药物主要通过作用于免疫检查点发挥抗肿瘤活性，具体为通过阻断免疫抑制分子，恢复免疫细胞的活性而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。但是，其在发挥显著疗效的同时，也会破坏免疫稳态，导致一系列累及多系统和器官的免疫相关不良事件（irAEs），严重程度不同[1-2]。近年来关于PD-1抑制剂导致糖尿病在国内外鲜有报道[2-4]。本文介绍在复旦大学附属中山医院内分泌科诊断的2例使用PD-1抑制剂后出现胰岛β细胞功能快速衰竭的糖尿病病例，以期提高肿瘤科及内分泌科医生对PD-1抑制剂导致内分泌疾病的认识，进而早期识别并进行干预治疗。
1 病例资料 1.1 病例1患者男性，53岁，2020年4月发现食管恶性肿瘤。患者2020年5月12日第1周期免疫治疗联合化疗（信迪利单抗200 mg d1，紫杉醇400 mg d1，奈达铂140 mg d1，q3w），治疗开始前随机血糖13.3 mmol/L、糖化血红蛋白5.5%。患者第6周期治疗结束后3周（化疗后5个月）出现乏力、口干、气急、恶心，非喷射性呕吐非咖啡色胃内容物2次。急诊查血气分析：pH值6.83，氧分压142.30 mmHg，血氧饱和度99.30%，钠123.00 mmol/L，钾5.92 mmol/L，随机葡萄糖53.2 mmol/L，乳酸4.4 mmol/L; 肾功能：尿素12.1 mmol/L，肌酐224 μmol/L，酮体1.96 mmol/L。患者诊断为糖尿病酮症酸中毒，肾功能不全（肾前性）、高钾血症、食管恶性肿瘤。予补液扩容、静脉滴注胰岛素纠正血糖、纠正电解质紊乱及酸中毒等治疗后血糖逐步下降。第2天查血，随机葡萄糖14.3 mmol/L，钠139 mmol/L，钾3.0 mmol/L，氯110 mmol/L，尿素8.7 mmol/L，肌酐71 μmol/L，尿酸382 μmol/L，酮体0.98 mmol/L; 血浆pH值7.33。继续补液及静脉滴注胰岛素，并于内分泌科进一步治疗。
既往史：2004年发现桥本甲状腺炎，长期服用左甲状腺素纳片50 μg每日1次。体格检查：体温36.4℃，心率62次/min，呼吸19次/min，血压107/70 mmHg; 身高1.68 m，体质量60 kg，体质量指数（BMI）21.25 kg/m2;神志清晰，精神萎靡，甲状腺未及肿大，心律齐，腹部平软，肝脾肋下未及，双下肢不肿。实验室检查：pH 7.5，实际碳酸氢盐26.5 mmol/L、碱剩余3.3，钾3.1 mmol/L，酮体0.98 mmol/L，糖化血红蛋白9.2%，β-羟丁酸1.24 mmol/L，乳酸2.58 mmol/L; D二聚体升高（4.0 mg/L）; 糖尿病相关抗体均阴性，精氨酸激发及胰岛素释放试验提示胰岛β细胞储备功能差（表 1）; 甲状腺激素检查提示严重甲状腺功能减低（甲减），促皮质激素、皮质醇节律未见异常，泌乳素及性激素水平正常。彩超提示双侧下肢静脉血栓形成。
| 指标 | 0 min | 2 min | 4 min | 6 min | 参考范围 |
| 血糖/（mmol•L-1） | 9.90 | 9.60 | 9.90 | 10.40 | 3.90~5.60 |
| C肽/（ng•mL-1） | 0.05 | 0.06 | 0.06 | 0.08 | 0.78~1.89 |
| 胰岛素/（μU•mL-1） | 0.50 | 0.40 | 0.50 | 0.50 | 2.60~24.90 |
根据患者有恶性肿瘤病史，PD-1抑制剂治疗前血糖正常，治疗6个疗程后出现口干、恶心、呕吐等症状，且伴有糖尿病酮症酸中毒，入院后糖尿病自身抗体阴性，胰岛β细胞功能几乎完全丧失，考虑PD-1抑制剂相关糖尿病，深静脉血栓。经对症治疗后，患者血酮体转阴，血糖平稳下降，食欲好转，予门冬胰岛素三餐前皮下注射、德谷胰岛素睡前皮下注射，华法林口服抗凝，同时进行血糖监测及糖尿病相关知识宣教。患者血糖达标后出院，嘱其出院后定期监测血糖及凝血酶原时间，定期到内分泌科及血管外科门诊随访。
1.2 病例2患者女性，46岁，于2020年2月接受恶性黑素瘤外科手术。患者从2020年3月开始接受卡瑞利珠单抗200 mg/次治疗，每2周静脉滴注1次。治疗过程中监测血糖变化（4.37~5.04 mmol/L），8月接受第14次治疗后发现血糖显著升高（18 mmol/L），无口干、多饮、多尿、乏力，无头晕、恶心、呕吐。为进一步诊治，入住内分泌科。查体：体温36.6℃，心率65次/min，19次/min，血压109/63 mmHg; 身高1.59 m，体质量52 kg，BMI 20.56 kg/m2。神志清晰，精神尚可，呼吸平稳，营养状况中等; 全身皮肤无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，全身浅表淋巴结无肿大，甲状腺未及肿大，心肺听诊未发现异常; 左腹股沟见一长约5 cm的手术疤痕，愈合可，双下肢不肿。实验室检查：空腹血糖12 mmol/L，糖化血红蛋白6.6%，糖尿病自身抗体阴性，精氨酸激发试验提示胰岛β细胞功能差（表 2）; 甲状腺功能提示存在轻度甲减（游离三碘甲状腺原氨酸3.0 pmol/L，超敏促甲状腺激素4.870 μU/mL），ACTH-F节律未见异常，泌乳素及性激素水平正常。入院后给予糖尿病相关知识宣教，监测血糖示血糖水平波动较大，最高可达20 mmol/L，予三餐前门冬胰岛素及睡前甘精胰岛素皮下注射，血糖平稳后出院。
| 指标 | 0 min | 2 min | 4 min | 6 min | 参考范围 |
| 血糖/（mmol•L-1） | 5.20 | 5.40 | 6.00 | 6.20 | 3.90~5.60 |
| C肽/（ng•mL-1） | ＜0.02 | ＜0.02 | ＜0.02 | ＜0.02 | 0.78~1.89 |
| 胰岛素/（μU•mL-1） | 0.50 | 0.40 | 0.50 | 0.50 | 2.60~24.90 |
病例1食管恶性肿瘤患者经6个周期免疫治疗联合化疗后，出现视物模糊、口干、乏力症状，迅速进展为糖尿病酮症酸中毒，胰岛β细胞衰竭，需要终身胰岛素治疗，且患者因脱水、初发时病情危重、卧床，出现下肢静脉血栓。近年国内外有研究[1-4]显示，PD-1可导致1型糖尿病，表现为胰岛β细胞功能迅速衰竭、C肽处于极低水平，HbA1c水平较低，其中绝大部分患者以糖尿病酮症酸中毒为首发症状。该患者在接受肿瘤免疫治疗联合化疗12周后发病，而治疗前血糖、糖化血红蛋白正常，考虑为PD-1抑制剂导致1型糖尿病。患者在治疗前检测了血糖及糖化血红蛋白，但后续治疗过程中未监测，此次发病以糖尿病酮症酸中毒起病，病情危重，发现时随机血糖已达53.2 mmol/L，糖化血红蛋白达9.2%，说明患者高血糖状态已持续一段时间，出现乏力、口干、视物模糊等症状后未及时就诊，贻误了病情。
病例2患者接受卡瑞利珠单抗治疗过程中持续监测血糖水平，第14次治疗后发现血糖偏高，随即转入内分泌科接受治疗。入内分泌科后查随机指尖血糖5.7 mmol/L，糖化血红蛋白6.6%，胰岛自身抗体阴性，空腹C肽＜0.02 ng/mL，胰岛β细胞功能低下，需要依赖胰岛素治疗，诊断为1型糖尿病，考虑PD-1抑制剂所致。该患者采取胰岛素强化治疗方案，血糖稳定后出院，长期胰岛素皮下注射治疗。
PD-1相关糖尿病表现类似1型糖尿病，起病急，胰岛β细胞功能迅速衰竭，严重时以糖尿病酮症酸中毒起病，病情相对危重，须长期进行胰岛素注射治疗。因此，对于使用PD-1的患者，需要监测血糖水平，发现血糖升高时及时诊治，以避免糖尿病酮症酸中毒等严重的并发症的发生。PD-1抑制剂诱导1型糖尿病的确切机制尚不清楚，可能与异常激活的免疫系统介导胰腺内多种细胞受损有关。糖尿病易感基因[5-11]及PD-1信号通路[12-13]可能参与该过程。PD-1可以有效抑制T、B细胞的功能，若PD-1抑制途径被阻断，则导致自身反应性T细胞过度（如 CD4+ CD8+ T细胞）激活及增殖，进而引起自身组织的免疫损伤。PD-1相关糖尿病早期，自身反应性T淋巴细胞在胰腺淋巴结内增殖，随后T细胞浸润胰腺组织造成胰岛细胞破坏[14]。
目前相关文献[13]报道，PD-1抑制剂导致1型糖尿病的发病时间在起始治疗后1~228周，中位发生时间为20周。曾海銮等[2]报道的患者为52岁男性，其接受PD-1治疗后约60 d后出现口干、烦躁，治疗87 d后进展为糖尿病酮症酸中毒。本文中病例1患者在接受PD-1治疗后第126天出现视物模糊、口干、乏力，149 d后进展为酸中毒; 病例2是治疗180 d后出现血糖升高。PD-1抑制剂治疗导致糖尿病的发病时间跨度大，提示对于应用PD-1抑制剂的患者，须长期规律监测血糖。
免疫治疗造成的不良反应常涉及多系统性。PD-1抑制剂除可导致糖尿病外，还可导致甲减、垂体功能减退，严重时需要中断或停止该类药物治疗。建议对于该类患者，在起始治疗前常规筛查血糖、糖化血红蛋白以及甲状腺等功能，治疗过程中常规监测内分泌指标水平; 同时，对于这类患者，建议进行多学科诊治，建立全面的基线评估策略，进而在患者出现可疑症状时，迅速判断是否为免疫治疗的不良反应及不良反应的严重程度，积极采取有效措施，改善预后。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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