2022, Vol. 29
随着生活方式的改变，心血管疾病危险因素暴露增加，使心血管疾病的发病率及病死率不断上升，女性人群中冠心病的发病率亦逐年升高，并趋于年轻化[1]。《中国心血管健康与疾病报告2019》指出，北京地区急性心肌梗死年龄标化后住院率升高31.2%，而女性中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）在心肌梗死中的占比超过了ST段抬高型心肌梗死（STEMI）；女性无症状急性心肌梗死比例更高，发病多较隐匿，导致就诊延迟，影响后续诊疗，特别是早发女性冠心病患者的不良预后对家庭及社会有较大影响[2]。因此，对于早发女性冠心病相关研究显得尤为重要。本研究分析了冠状动脉粥样硬化危险因素与女性早发冠心病冠脉病变程度的相关性。
1 资料与方法 1.1 研究对象根据卫生部公布的《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》[3]，连续入选2017年1月至2020年4月经冠状动脉造影明确诊断的212例女性冠心病患者。根据Framingham研究[4]，女性 < 65岁时发生的冠心病即为早发冠心病。入选标准：女性，年龄 < 65岁，首次冠状动脉造影明确冠状动脉病变。排除标准：精神疾病，血液系统疾病，甲状腺疾病，急慢性病毒性肝炎，合并恶性肿瘤，心肌病，心脏瓣膜病，先天性心脏病，既往已明确冠心病并接受治疗，妊娠。本研究经医院伦理委员会审核批准（01），患者知情同意并签署知情同意书。
1.2 判断标准及分组由2名有5年以上冠脉造影经验的介入医生，采用Gensini评分[5]评估冠状动脉病变的严重程度：（1）根据冠状动脉狭窄程度，< 25%狭窄计1分，25%~49%狭窄计2分，50%~74%狭窄计4分，75%~89%狭窄计8分，90%~98%计16分，99%~100%狭窄计32分。（2）根据病变部位不同，计算单处病变评分与系数的乘积：左主干病变×5；前降支近段×2.5；前降支中段×1.5；回旋支开口处×3.5；回旋支近段×2.5；左室后侧支×0.5；前降支第一对角支，第二对角支，心尖部，回旋支远段，右冠状动脉近、中、远段与后降支均乘以1。以上评分之和为患者的Gensini总评分。根据Gensini总评分将冠心病患者分为轻度病变组（≤30分，n＝67），中度病变组（31~60分，n＝70），重度病变组（> 60分，n＝75）。
高血压及糖尿病分别根据2010年中国高血压防治指南[6]及2013年中国2型糖尿病防治指南[7]诊断。脑血管疾病包括脑梗死、脑出血、短暂脑缺血发作。吸烟史根据1997年WHO标准判断，即每日1支以上持续6个月。体质量指数（BMI）小于18.5 kg/m2为过轻，18.5 kg/m2≤BMI < 24.0 kg/m2为正常，24.0 kg/m2≤BMI < 28.0 kg/m2为超重，BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。
1.3 观察指标及方法由同2名住院医师记录患者的基本临床资料：年龄、BMI、吸烟情况、绝经时长、合并疾病情况；入院24 h内空腹血液检测结果：血常规、血脂、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、估算肌酐清除率（eGFR）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）。研究者对上述数据信息进行核对。
采用HITACHI 7600系列检测仪：eGFR应用酶法检测，UA使用尿酸酶紫外法检测，Hcy使用循环酶法检测，总胆固醇（TC）使用胆固醇氧化酶法检测，三酰甘油（TG）使用GPO-POD紫外法检测，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）使用清除法检测，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）使用表面活性剂清除法检测，载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a[Lp(a)]使用免疫透射比浊法检测。HbA1c采用Tosoh G8仪器及高效液相色谱法-离子交换法检测。
1.4 统计学处理采用SPSS 24.0软件包，计量资料符合正态分布时以x±s表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25, P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。危险因素与Gensini评分的相关性采用多元线性回归分析。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 一般资料结果（表 1）显示：3组间年龄、绝经时长、绝经年龄、吸烟史、体质量、合并疾病情况差异均无统计学意义。
| 轻度病变组(n＝67) | 中度病变组(n＝70) | 重度病变组(n＝75) | Z/χ2值 | P值 | |
| 年龄/岁 | 59(55, 63) | 59(55, 63) | 58(53, 62) | 0.800 | 0.670 |
| 绝经年龄n(%) | 3.894 | 0.421 | |||
| 未绝经 | 5(7.5) | 10(14.3) | 14(18.7) | ||
| ≤50岁 | 25(37.5) | 23(32.9) | 23(30.7) | ||
| > 50岁 | 37(55.2) | 37(52.9) | 38(50.7) | ||
| 绝经时长/年 | 9(46, 13) | 10(5, 12) | 9(3, 13) | 0.447 | 0.800 |
| 吸烟史n(%) | 3(4.5) | 7(10.0) | 6(8.0) | 1.53 | 0.465 |
| 高血压n(%) | 38(56.7) | 46(65.7) | 42(56.0) | 1.717 | 0.424 |
| 糖尿病n(%) | 23(34.3) | 32(45.7) | 33(44.0) | 3.865 | 0.425 |
| 脑血管病n(%) | 4(6.0) | 6(5.7) | 10(13.3) | 3.506 | 0.173 |
| 体质量n(%) | 4.426 | 0.619 | |||
| 过轻 | 0(0.0) | 1(1.4) | 0(0.0) | ||
| 正常 | 22(32.8) | 22(31.4) | 24(32.0) | ||
| 超重 | 30(44.8) | 24(34.3) | 31(41.3) | ||
| 肥胖 | 15(22.4) | 23(32.9) | 20(26.7) |
结果（表 2）显示：3组间HDL-C、non-HDL-C、ApoB、UA差异均有统计学意义（P < 0.05）。两两比较显示：中度病变组HDL-C低于轻度病变组，non-HDL-C、ApoB、UA高于轻度病变组，差异有统计学意义（P < 0.05）。
| 指标 | 轻度病变组（n＝67） | 中度病变组（n＝70） | 重度病变组（n＝75） | F/Z值 | P值 |
| TG/(mmol·L-1) | 1.25(0.89, 1.64) | 1.67(1.13, 2.41) | 1.37(0.93, 1.99) | 4.767 | 0.092 |
| TC/(mmol·L-1) | 4.28(3.66, 5.11) | 4.73(4.31, 5.90) | 4.59(4.02, 5.59) | 5.809 | 0.055 |
| HDL-C/(mmol·L-1) | 1.13(0.97, 1.28) | 1.02(0.82, 1.16)* | 1.06(0.93, 1.23) | 7.103 | 0.029 |
| LDL-C/(mmol·L-1) | 2.58±0.83 | 2.82±0.94 | 2.80±0.96 | 1.469 | 0.232 |
| Non-HDL-C/(mmol·L-1) | 3.02(2.56, 3.91) | 3.84(3.28, 4.85)* | 3.60(3.03, 4.39) | 8.051 | 0.018 |
| ApoA1/(g·L-1) | 1.40±0.19 | 1.31±0.27 | 1.37±0.24 | 1.853 | 0.159 |
| ApoB/(g·L-1) | 0.81±0.22 | 0.92±0.23* | 0.88±0.25 | 3.264 | 0.040 |
| Lp(a)/(mg·L-1) | 250(101, 428) | 247(89, 455) | 230(131, 452) | 0.750 | 0.687 |
| Hcy/(μmol·L-1) | 11.7(9.6, 14.4) | 11.8(9.1, 16.4) | 11.7(8.3, 15.0) | 0.535 | 0.765 |
| eGFR/[mL·min-1·(1.73 m2)-1] | 123.1±30.1 | 114.9±35.0 | 123.8±35.5 | 0.800 | 0.670 |
| HbA1c/% | 6.1(5.5, 6.9) | 6.9(5.8, 8.9) | 6.4(5.6, 8.4) | 5.846 | 0.054 |
| UA/(μmol·L-1) | 261(222, 313) | 311(264, 365)* | 287(252, 353) | 7.276 | 0.026 |
| HB/(g·L-1) | 128.1±13.0 | 125.5±12.4 | 126.1±13.7 | 0.834 | 0.436 |
| TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；non-HDL-C：非高密度脂蛋白胆固醇；ApoA1：载脂蛋白A1；ApoB：载脂蛋白B；Lp(a)：脂蛋白a；Hcy：同型半胱氨酸；eGFR：估算肌酐清除率；HbA1c：糖化血红蛋白；UA：血尿酸；HB：血红蛋白。*P < 0.05与轻度病变组相比。 | |||||
将TG、HDL-C、LDL-C、non-HDL-C、ApoB、ApoA1、Lp(a)、HbA1c、eGFR、UA、Hcy水平作为自变量，将Gensini评分的作为因变量进行多元线性回归，结果（表 3）显示：HbA1C、UA水平与Gensini评分正相关，B值分别为3.571、0.080（R2＝0.44，P < 0.01）。
| 变量 | B值 | SE | β值 | 95%CI | P值 |
| HbA1c | 3.571 | 1.321 | 0.189 | 0.965~6.176 | 0.007 |
| UA | 0.080 | 0.028 | 0.200 | 0.025~0.135 | 0.005 |
| HbA1c：糖化血红蛋白；UA：血尿酸。 | |||||
糖尿病是公认的女性早发冠心病危险因素。国内研究[8]表明，女性糖尿病患病率高于男性；相同年龄的糖尿病患者中，男性发生冠心病的风险是非糖尿病患者的3倍，而女性为8倍。美国一项中位随访21.4年的关于女性健康的前瞻性队列研究[9]显示，糖尿病和胰岛素抵抗是早发冠心病的最强危险因素。本研究中HbA1c水平与冠心病病变进展密切相关，HbA1c每增加1个百分点，Gensini评分增加3.571。Anand等[10]报道，HbA1c是斑块钙化进展的主要危险因素。国内学者研究[11]也提示，HbA1c是糖尿病患者冠状动脉病变进展的独立预测因子，且HbA1c < 6.5%糖尿病患者的非靶病变进展风险低于糖尿病患者。同时，有研究[12]提示，胰岛素抵抗与冠脉病变具有正相关关系。本研究结论与上述研究相似，表明HbA1c水平与冠脉病变严重程度正相关。因此，进行有效的血糖控制，将HbA1c控制在合理范围内可能是延缓冠状动脉病变进展和预防不良心血管事件的重要措施。
国内外研究[13-14]显示，高尿酸血症是早发冠心病的危险因素。UA引发动脉粥样硬化的机制包括可溶性UA对血管的直接损伤[15]，促进低密度脂蛋白氧化和脂质过氧化，通过促进氧自由基的增加而促进炎症反应，促进血小板聚集[16]等。一项针对20~50岁的绝经前女性血UA水平与冠心病关系的横断面研究[17]显示，血UA水平较高的患者多支血管疾病和心血管事件复合终点发生率升高，且异常高水平的UA是冠心病发生的独立危险因素（OR＝1.51，95CI 1.11~2.53，P < 0.05）。另一项研究[18]显示，血UA水平 > 476 μmol/L时，三支病变发生的风险增加。本研究中，中、重度冠状动脉病变患者血UA水平高于轻度病变组，且回归分析提示UA水平与Gensini评分正相关，UA水平每增加1 μmol/L，Gensini评分增加0.08分。因此，对于早发女性冠心病患者，应关注其UA水平，升高时给予积极控制。
Inaba等[19]通过对冠状动脉斑块进行前后2次血管内超声检查发现，HbA1c > 6.5%患者的非罪犯病变进展速度较快，同时斑块内脂质成份明显增加。本研究中，中度病变组患者较轻度病变组有更低的HDL-C水平和更高的non-HDL-C、ApoB水平，且3组间差异有统计学意义（P < 0.05），但回归分析未提示血脂水平与患者冠脉病变程度相关。相关研究[20-24]还提示，早发冠心病患者常具有较强的家族遗传背景，冠状动脉病变程度与高血压、吸烟、肥胖等因素有关。本研究中，各组间高血压病史、吸烟史、BMI差异无统计学意义，高血压、吸烟及肥胖与早发冠心病患者冠脉状动病变程度的相关性有待进一步研究。
综上所述，对于合并糖尿病、高尿酸血症的早发女性冠心病患者，应给予积极的血糖、UA水平控制，以预防及延缓冠状动脉病变的进展。但本研究样本量较少，且为回顾性研究，患者临床资料记载不详尽，未分析血压控制水平、既往降压药物应用情况以及有无应用降脂药物等。而且，国外相关研究提示肉类摄入过多[23]、压力生活事件增多[25]均增加冠心病风险，但这些因素均未纳入本研究。未来须加大样本量对其他相关指标进行前瞻性研究。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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