肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是一种全球性真菌感染性疾病，是免疫抑制人群中常见的肺部真菌病^[1-2]，也是免疫功能正常人群中常见的肺部真菌病^[3-4]。其在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中，死亡率为20%~70%^[5]，在糖尿病伴隐球菌感染患者中死亡率为33%^[6]。

PC患者早期缺乏特异性临床症状，部分患者表现为发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难等非特异性症状^[7-8]。PC患者胸部计算机断层扫描(CT)影像主要表现为单发或多发结节，常见于胸膜下，部分表现为团块影、渗出实变影，钙化、树芽征、胸腔积液等较少见^[9-10]。由于PC临床症状与影像学的表现均为非特异性，微生物培养阳性率低等问题，临床早期识别与诊断PC存在困难, 糖尿病伴隐球菌感染的患者误诊及延迟治疗率高达69%^[6]。基于患者临床症状、胸部CT、基础实验室指标的肺隐球菌早期准确诊断是亟待解决的难题。因此，本研究通过回顾性分析复旦大学附属中山医院呼吸科非HIV感染PC的住院患者，对比分析结节型与团块渗出型2组不同影像学形态下PC患者临床特征的差异，提高多样化影像学表现下PC的早期诊断效率。

检索2010年1月1日至2021年1月1日复旦大学附属中山医院呼吸科住院病案首页系统出入院诊断中含“肺隐球菌病”“隐球菌感染”“隐球菌性肺炎”等关键词，收集诊断符合2010年隐球菌感染诊治专家共识^[11]提出的PC诊断标准的病例。诊断标准包括(1)确诊病例依靠组织病理和(或)无菌标本的病原学涂片、培养阳性；(2)临床疑似诊断病例则依据痰、咽拭子、支气管肺泡灌洗液的标本涂片和(或)培养阳性及血清隐球菌荚膜抗原滴度(cryptococcal capsular antigen，CrAg)阳性。排除HIV感染、非初治、隐球菌播散性感染、隐球菌性脑膜炎、无胸部影像学资料患者。

收集纳入病例的临床基本资料，包括年龄、性别、临床症状、基础疾病、是否使用全身糖皮质激素或免疫抑制剂、吸烟饮酒史、外周血血红蛋白(hemoglobin, Hb)、白细胞(WBC)计数、中性粒细胞(neutrophil，N)计数及比例、淋巴细胞(lymphocyte，L)计数及比例、T淋巴细胞亚群分类、球蛋白(globulin, Glob)、白蛋白(albumin, Alb)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)、CrAg滴度、穿刺或手术病理、各类标本(包括外周血、痰、肺组织样本以及肺泡灌洗液)中微生物培养结果、首次治疗前胸部CT影像资料等。

依据初次诊断治疗时胸部CT影像学病灶形态，PC患者分为结节型组(n=121)和团块渗出型组(n=66)。结节型病灶定义为最大病灶最大截面直径小于3 cm圆形或类圆形结节灶。团块渗出型病灶定义为病灶最大直径≥3 cm的圆形或类圆形的团块影、渗出影、实变影等(图 1)。

图 1 肺隐球菌病患者胸部CT不同影像形态表现 白箭头表示结节型病灶，黑箭头表示团块渗出型病灶。A：右肺单发规则圆形结节；B、C：多发类圆形结节；D：右下肺单发结节伴晕征；E：右肺类圆形团块型病灶；F右肺渗出型病灶；G：右下肺空洞型病灶伴液平面；H：右下肺实变型病灶，内见支气管充气征及空洞。

图选项

采用SPSS 24.0统计分析软件。外周血Hb、WBC、N及比例、L计数及比例参考临床化验指标参考值做分类变量处理。CrAg滴度阳性值做负对数转化，以满足正态性。计量资料以x±s表示，满足正态性、方差齐性时，采用两独立样本t检验比较两组间差异，否则采用Mann-Whitney U非参数检验。计数资料两组间比较采用Pearson χ²、Fisher确切概率法。检验水准(α)为0.05。

结果(表 1)显示：共纳入PC患者187例，胸部CT病灶表现为结节型组121例，表现为团块渗出型66例。团块渗出型组较结节型组临床症状更为多见，其中发热(36.4% vs 11.6%)、咳嗽(57.6% vs 35.5%)、咳痰(36.4% vs 17.4%)，差异具有统计学意义(P均 < 0.01)。

结果(表 2)显示：2组均以男性多见，男女比例为1.71∶1，平均发病年龄为(50.94±13.85)岁。团块渗出型组较结节型组患者发病年龄更早[(46.61±15.35)岁vs (53.31±12.39)岁，(P < 0.01)]，两组间合并的基础疾病及状态，如支气管扩张、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结核、糖尿病、高血压、肝硬化、实体脏器恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤、全身糖皮质激素或免疫抑制剂使用、发病前是否为化疗或放疗状态、吸烟、饮酒等差异均无统计学意义。

结果(表 3)显示：与结节型组相比，团块渗出型组患者ESR更快[(28.34±24.11)mm/h vs (16.08±16.41)mm/h，P < 0.01]，CRP更高[(18.20±25.02)mg/L vs (6.35±12.71)mg/L，P < 0.01]，外周血淋巴细胞比例低于20%的发生率更高(46.9% vs 25.4%，P < 0.01)，CrAg阳性率更高(93.4% vs 81.3%，P < 0.05)，CrAg滴度更高[采用-lg值表示，(2.01±0.93) vs (1.08±0.81)，(P < 0.01)]。两组间WBC计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞比例、淋巴细胞计数、PCT差异均无统计学意义。

结果(表 4)显示：与结节型组相比，团块渗出型组PC患者外周血淋巴细胞亚群CD3⁺T细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞计数差异无统计学意义，Hb、白蛋白、球蛋白水平差异无统计学意义。

目前PC的诊断依靠临床表现、影像学表现、微生物学证据3个方面。该病临床症状较少且缺乏特异性，尤其在免疫正常人群中，临床症状更为轻微，部分患者甚至在体检时发现。其胸部CT表现多样化，可表现为胸膜下结节、较大的团块病灶、渗出灶、实变灶、空洞性病灶等，易被误诊为细菌性肺炎、肺结核、肺癌、机化性肺炎等^[12-13]。早期以临床症状结合CT影像学进行诊断，误诊率高达85.37%^[14]。如何通过临床表现、影像学表现、基础实验室指标导向PC的确证检查，提高诊断准确性和及时性成为临床实践中亟需解决的一大难点。

本研究发现，约2/3的PC患者胸部CT表现为结节为主性病灶，发热、咳嗽、咳痰症状不明显，炎症指标升高不明显。另1/3的患者影像学表现为渗出团块为主型病灶，发热、咳嗽、咳痰症状较多见，ESR、CRP炎症指标升高，淋巴细胞比例降低更为常见。根据这些临床症候群，推荐患者进行CrAg检测或组织病理检测及真菌培养，及早诊断PC，减少误诊率。

团块渗出型PC患者炎症指标明显升高，提示体内炎症反应剧烈，可能提示急性感染肺隐球菌。隐球菌孢子一般通过呼吸道吸入感染，致病性主要与荚膜多糖、抗氧化防御物质如黑素、超氧化物歧化酶等相关^[4]。人体内固有免疫和获得性免疫共同参与了相应的宿主免疫反应。肺泡腔内巨噬细胞吞噬隐球菌，随后刺激免疫细胞参与肉芽肿形成，相应的影像学则表现为胸膜下结节或淋巴结肿大^[15]。获得性免疫中CD4⁺ T淋巴细胞发挥核心作用，CD4⁺ T淋巴细胞、CD8⁺ T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞分泌的颗粒溶素、穿孔素可能与隐球菌的杀伤作用相关^[16-17]。影像学病灶表现为团块渗出实变型患者也可能因机体内免疫细胞功能存在缺陷，导致隐球菌感染病灶扩大无法被局限。本研究发现团块渗出型组PC患者外周血淋巴细胞比例低于20%的发生率更高(46.9% vs 25.4%，P < 0.01)，但淋巴细胞绝对计数、CD3⁺T淋巴细胞、CD4⁺ T淋巴细胞、CD8⁺ T淋巴细胞计数2组差异无统计学意义，可能与纳入患者行淋巴细胞亚群分类计数检测的例数较少有关，结节型组27例、团块渗出型16例行该检查，缺失值较多对结果产生较大影响。另外，团块渗出型PC也可能与感染隐球菌致病力强、载量高有关，尚需进一步研究。

综上所述，PC患者抗真菌治疗疗程长、药物不良反应较多，临床实践中需在治疗前尽可能确诊PC但临床特征的不典型增加了诊断困难，需综合临床表现、易感危险因素、影像学表现、实验室检查等多种指标判断。PC患者胸部CT表现可大致分为结节型病灶和团块渗出型病灶，不同的CT表现类型对应不同的临床症候群，通过掌握这些临床症候群，有助于引导临床医生考虑PC的可能性，从而进一步进行确证检查，及早诊断和治疗，避免误诊、漏诊及延误治疗。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。