2021, Vol. 28
2. 复旦大学附属中山医院医务二处, 上海 200032;
3. 上海市奉贤区皮肤病防治所, 上海 201408
2. Medical Office Ⅱ, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Institute of Skin Disease Prevention and Treatment, Fengxian District, Shanghai 201408, China
白癜风是一种色素脱失性皮肤黏膜疾病。目前其发病机制仍不明确，主要有遗传、免疫-炎症、氧化应激，以及功能性黑素细胞缺失学说、神经体液学说等[1-2]，其中神经体液学说认为神经精神和心理因素与白癜风的发生发展密切相关，很多患者的发病和加重与精神创伤、过度劳累、焦虑有关[3-5]。目前多项研究[6-7]发现，白癜风患者的焦虑、抑郁发生率明显高于健康人群。虽然神经心理因素在白癜风的发病及进展过程中得到越来越多的重视，但是目前鲜有研究关注白癜风患者的心理状态对治疗效果的影响[8]，而国内很少对白癜风患者进行心理评估、干预。
因此，复旦大学附属中山医院皮肤科联合医务处在治疗前对白癜风患者进行焦虑、抑郁评估，并进行为期3个月的临床观察，评估焦虑、抑郁对治疗效果的影响，拟为白癜风发病的神经心理因素提供证据，并为白癜风患者的心理干预治疗提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料复旦大学附属中山医院门诊2015年3月至2019年6月确诊白癜风患者200例。纳入标准：(1)临床确诊的各期白癜风患者；(2)年龄大于18岁；(3)自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)排除黏膜白斑、花斑癣、单纯糠疹、贫血痣、先天性无色素性痣、白化病、结节病及某些炎症性皮疹消退后遗留的色素脱失斑等；(2)有严重的内分泌疾病、精神病、血液病、肝肾病、心脑血管疾病；(3)治疗前3个月有光疗、手术治疗、口服糖皮质激素、口服光敏剂等；(4)合并疾病采用的治疗影响白癜风治疗或焦虑、抑郁评估。收集患者年龄、性别、病程、家族史、白癜风分期、分型、治疗药物、有无系统使用糖皮质激素，治疗前后靶皮损面积与白癜风面积评分指数(vitiligo area scoring index, VASI)、不良反应、汉密尔顿焦虑量表14项(HAMA-14)和汉密尔顿抑郁量表24项(HAMD-24)评分。
1.2 焦虑、抑郁评估治疗前，由培训过的医务处干事作为心理研究员在安静的环境下，采用HAMA-14和HAMD-24独立对患者进行焦虑、抑郁评分。该评分在临床观察结束前对患者和皮肤科医师进行保密。
1.3 治疗方法根据2014版白癜风诊疗共识[9]，对200例患者均采用外涂药物治疗。其中，头面颈、生殖器、褶皱病变部位外涂0.1%他克莫司软膏，四肢、躯干部位外涂卤米松软膏。依据病情及患者治疗意愿，72例单纯采用外涂药物治疗(外涂治疗组)，另128例患者除外涂药物外，还口服中西药治疗(联合治疗组)。口服药物：(1)活血合剂，由复旦大学附属中山医院院内中药制剂，30 mL/次、每日2次口服(联合活血合剂组，n=47)；(2)甘草酸苷，50 mg/次、每日3次口服(联合甘草酸苷组，n=35)；(3)活血合剂联合甘草酸苷口服(联合活血合剂+甘草酸苷组，n=27)；(4)泼尼松，20 mg/次，每日1次口服(联合泼尼松组，n=19)。
1.4 疗效判定连续用药3个月进行疗效评估。评估标准：参照白癜风中医治疗专家共识(2017版)[10]白癜风诊疗共识和欧洲白癜风诊疗指南[11]制定。白斑面积采用VASI来判定，以手掌占体表面积1%为标准，VASI=Σ(身体各部手掌单元数)×该区域色素脱失所占百分比。疗效指数：白斑消退率=(治疗前VASI-治疗后VASI)/治疗前VASI×100%。
1.5 统计学处理采用SAS 9.1.3统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，计数资料组间比较采用卡方检验。采用Spearman相关系数进行焦虑、抑郁评分与疗效指数的相关性分析，并依据不同的治疗方案进行分层分析。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 白癜风患者一般情况结果(表 1)显示：200例患者中，男性69例(34.5%)、女性131例(65.5%)，平均年龄(48.84±14.34)岁。进展期91例(45.5%)，稳定期109例(54.5%)。其中外涂治疗组稳定期65例(32.5%)、进展期7例(7.5%)；联合治疗组稳定期44例(22.0%)、进展期84例(42.0%)。各联合治疗组与外涂治疗组间性别、年龄、病程差异均无统计学意义；各联合治疗组的进展期患者比例均高于外涂药物治疗组(P＜0.001)。
| 项目 | 总计 | 外涂治疗组(n=72) | 联合活血合剂组(n=47) | 联合甘草酸苷组(n=35) | 联合活血合剂+甘草酸苷组(n=27) | 联合泼尼松组(n=19) |
| 性别n(%) | ||||||
| 男 | 69(34.5) | 24(12.0) | 17(8.5) | 15(7.5) | 9(4.5) | 4(2.0) |
| 女 | 131(65.5) | 48(24.0) | 30(15.0) | 20(10.0) | 18(9.0) | 15(7.5) |
| 年龄/岁 | 48.84±14.34 | 49.18±14.51 | 44.85±14.92 | 48.00±15.63 | 53.60±9.07 | 53.25±11.55 |
| 病程/月 | 80.02±104.52 | 79.80±103.19 | 80.80±102.30 | 80.18±101.23 | 79.24±99.24 | 80.52±102.74 |
| 分期 | ||||||
| 进展 | 91(45.5) | 7(3.5) | 19(9.5) | 23(11.5) | 25(12.5) | 17(8.5) |
| 稳定 | 109(54.5) | 65(32.5) | 28(14.0)** | 12(6.0)** | 4(2.0)** | 2(1.0)** |
| **P＜0.001与外涂治疗组相比。 | ||||||
200例白癜风患者焦虑评分为(5.24±7.95)分、抑郁评分为(7.18±5.97)分。其中有4例评估为肯定有焦虑(2.0%)，9例评估为可能有焦虑(4.5%)；13例患者评估为可能有抑郁(6.5%)、2例患者评估为肯定有抑郁(1.0%)。结果(表 2)显示：联合泼尼松组患者焦虑、抑郁评分较外涂治疗组更高(P＜0.05)；其他联合治疗组患者的焦虑、抑郁评分与外涂治疗组差异无统计学意义。
| 分 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 评分 | 外涂诊疗组(n=72) | 联合活血合剂组(n=47) | 联合甘草酸苷组(n=35) | 联合活血合剂+甘草酸苷组(n=27) | 联合泼尼松组(n=19) | ||||||||||||||||||||||||
| 焦虑 | 5.26±7.89 | 5.23±7.12 | 5.47±6.94 | 4.23±5.89 | 7.18±7.11* | ||||||||||||||||||||||||
| 抑郁 | 7.12±5.34 | 7.15±5.67 | 7.14±4.98 | 5.47±4.19 | 10.05±6.83* | ||||||||||||||||||||||||
| *P＜0.05与外涂治疗组相比。 | |||||||||||||||||||||||||||||
结果(表 3)显示：治疗后，各组VASI均减小(P＜0.05)；各联合治疗组的疗效指数均大于外涂治疗组(P＜0.05)。
| 项目 | 外涂治疗组(n=72) | 联合活血合剂组(n=47) | 联合甘草酸苷组(n=35) | 联合活血合剂+甘草酸苷组(n=27) | 联合泼尼松组(n=19) |
| 治疗前VASI | 9.43±11.30 | 9.40±11.37 | 10.10±9.37 | 11.70±10.90 | 12.70±7.33 |
| 治疗后VASI | 6.11±7.41 | 6.03±10.47 | 6.48±13.37 | 6.01±17.78 | 5.78±3.48 |
| 疗效指数/% | 33.62±19.11 | 36.94±19.51* | 35.48±17.37* | 45.63±13.57** | 55.47±6.32** |
| VASI：白癜风面积评分指数。*P＜0.05, **P＜0.001与外涂治疗组相比。 | |||||
Spearman相关系数分析结果(表 4)表明：各组患者的焦虑、抑郁评分均与疗效指数负相关(P＜0.05)。
| r值(P值) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 变量 | 外涂治疗组(n=72) | 联合活血合剂组(n=47) | 联合甘草酸苷组(n=35) | 联合活血合剂+甘草酸苷组(n=27) | 联合泼尼松组(n=19) | ||||||||||||||||||||||||
| 焦虑 | -0.598(0.034) | -0.617(0.041) | -0.623(0.013) | -0.673(＜0.001) | -0.710(＜0.001) | ||||||||||||||||||||||||
| 抑郁 | -0.515(0.019) | -0.534(0.023) | -0.519(0.039) | -0.530(0.017) | -0.619(0.049) | ||||||||||||||||||||||||
所有入组患者均完成了3个月的临床治疗观察，无脱组及失访。观察期间，无患者发生严重不良事件，无全身性皮疹发作及局部严重刺激症状。部分患者出现轻微不良事件：(1)29例患者外涂他克莫司第2~5天出现局部灼烧、刺痛感，但外涂1周后自行缓解，未再次出现。(2)联合活血合剂组有3例出现胃部不适，遵医嘱饭后半小时服用后，自行缓解，未再次出现；5例患者出现大便稀薄，无水样便、黏液样便等，可耐受。(3)联合泼尼松组有4例体质量增加4~6 kg。
3 讨论白癜风是皮肤科常见疾病，诊断简单，但是治疗困难。稳定期患者可外涂他克莫司、激素类药膏等；进展迅速、面积较大的患者除外涂药物外，还可采用口服小剂量糖皮质激素、糖皮质激素冲击治疗、内用免疫抑制剂治疗[12-13]。中药也在白癜风的治疗中发挥重要的作用，尤其适用于对糖皮质激素不良反应抵触或不能耐受糖皮质激素不良反应的人群。其中，我院的院内制剂(活血合剂)经随机双盲对照临床试验(n=173)证实对白癜风疗效明确，且不良反应少[14]。此外，308 nm准激光、组织工程、JAK-1抑制剂等多种新型治疗手段近年来也被应用于白癜风的治疗[15]。但是，各种治疗方式对白癜风的治愈率均不高，且治疗效果个体差异性较大。目前引起治疗差异性的原因仍不明确，可能与遗传易感因素、精神心理状态等因素有关。
神经体液学说认为神经和心理因素与白癜风的发生发展密切相关。同时白癜风作为一种损美疾病，可作为心理应激源引起一系列心理精神障碍[16]。应激状态下，机体可出现一系列神经-内分泌系统变化，如蓝斑-交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统被激活，继而出现代谢和相关功能改变[17]。
本研究对白癜风患者治疗前焦虑、抑郁状况对治疗效果的影响进行为期3个月的前瞻性临床观察，结果发现，焦虑、抑郁评分与外涂药物、口服中药、口服糖皮质激素的疗效负相关，表明白癜风患者的心理状态与白癜风的治疗效果密切相关。而且，治疗效果的不佳又会导致负性精神心理状态的加剧，形成恶性循环。因此，在白癜风治疗过程中，应积极进行心理干预。
但是，本研究未能对患者进行心理干预治疗。之后将会继续联合心理科、医务处等相关科室，将心理评估、心理干预治疗应用于白癜风的临床诊疗中，进而进一步评估心理干预对白癜风治疗效果的影响。同时，本研究仅进行了3个月的临床观察，而白癜风治疗起效较慢，因此可能存在一定的观察偏倚。在之后的临床研究中，会进一步延长观察时间，以获得更确切的结果。此外，由于本研究中轻微不良反应出现例数较少，未进行不良反应发生和焦虑、抑郁评分的相关性分析。
综上所述，白癜风的发生发展与患者的精神心理因素相关，患者的精神心理状态可影响其治疗效果。心理干预对白癜风患者病情的改善及治疗效果的影响有待进一步研究。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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