套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是一种少见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，占B细胞非霍奇金淋巴瘤的3%~10%^[1]。MCL既往被认为是一种异质性高、兼惰性和侵袭性高的淋巴瘤，男女比例为(2~3)∶1。确诊时大多数患者处于临床晚期，除了广泛的淋巴结受累外，胃肠道、骨髓和脾脏的受累也经常发生。治疗上年轻患者多选用包含大剂量阿糖胞苷的化疗方案，后续酌情进行干细胞移植；年老患者可选用中低强度化疗联合利妥昔单抗治疗，后续利妥昔单抗维持治疗2年，中位生存期为3~5年^[2-3]。

伊布替尼于2013年在美国批准上市，用于治疗复发/难治性MCL等。作为第一代B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路的关键激酶BTK抑制剂，迅速以高效低毒替代二线化疗的地位，并逐渐加入难治性MCL、一线及维持治疗的方案中。

1 病例资料 1.1 病例1

患者，男，60岁。2015年6月发现颈部无痛性淋巴结肿大，并渐进性增大。2016年底行淋巴结穿刺活检，提示(右颈部)MCL。免疫组化结果：CD20(+)，CD10(-)，Bcl-6(少部分弱+)，Bcl-2(+)，CD5(-)，cyclinD1(+)，SOX11(+)，Ki-67(+，约30%)。进一步行CT检查，示全身淋巴结肿大。肠镜结果：距肛门20 cm肿块，活检病理证实MCL。骨髓检查证实骨髓浸润。诊断为MCL Ⅳ期A，MIPI评分2分，MIPI-c评分低中危。2017年2月21日至6月16日行CHOP方案：环磷酰胺针1.3 mg d1+表阿霉素针130 mg d1+长春地辛针4 mg d1+泼尼松片100 mg d1~d5化疗6周期，判断疗效为部分缓解(partial response，PR)。后患者未随访，长期服中药。

2018年底再次出现颈部淋巴结增大，CT检查证实淋巴结较前增多增大。2019年5月20日行右锁骨上淋巴结穿刺活检，结果为MCL。骨髓穿刺活检证实骨髓受累；胃、肠镜及病理示胃、肠均有MCL累及。明确为MCL复发，因经济因素未使用利妥昔单抗针。遂于6月7日、6月28日行2程GDP方案化疗：吉西他滨针1.72 g d1、d8+顺铂针40 mg d1~d3+地塞米松针40 mg d1~d4，后因不能耐受化疗自行停止治疗。直至2020年4月因便血、中度贫血及电解质紊乱、肾功能异常入院，一般情况较差，不能耐受化疗。4月26日开始口服伊布替尼胶囊560 mg进行靶向治疗。服用后无明显不良反应，患者便血止、贫血好转、电解质紊乱纠正，肾功能恢复正常，6月判定疗效为PR。后因经济因素于2020年8月自行停用伊布替尼胶囊。于2020年10月22日死于咯血、呼吸衰竭。

1.2 病例2

患者，男，71岁。2019年12月患者出现大便次数持续增多伴乏力、纳差及盗汗。2020年2月13日腹部CT示广泛淋巴结肿大、脾脏增大。2月17日肠镜检查示回盲部新生物。病理结果示不排除淋巴瘤(B细胞型)可能。2月28日PET-CT示：(1)淋巴瘤，累及胃肠道(胃窦、回肠下段、回盲部、升结肠、直肠)、脾脏及全身多处淋巴结(双侧颈部、纵隔、双侧肺门、腋窝、腹盆腔内、腹膜后即双侧腹股沟区)；(2)右上臂肌肉组织内结节状糖代谢增高灶，考虑淋巴瘤累及可能。2月28日骨髓穿刺证实骨髓浸润。患者未行治疗。2020年3月13日行颈部淋巴结切取活检(左颈部淋巴结)，结果示淋巴结MCL。免疫组化：CD20(+)，CD79a(+)，PAX5(+)，BCL-2(+)，CD5(+)，CD10(-)，Ki-67(+，约10%)，cyclinD1(+)，EBER(-)。明确诊断为MCL Ⅳ期B，MIPI评分3分，MIPI-c评分低危。

于2020年3月13日起按R-CHOP方案治疗：利妥昔单抗针600 mg d0+环磷酰胺针1.17 g d1+长春地辛针4 mg d1+多柔比星脂质体54 mg d1+泼尼松片100 mg d1~d5化疗第1程。利妥昔单抗针应用中出现药物过敏反应，予抗过敏后症状好转。2020年4月3日按R-CHOP方案化疗第2程。化疗后出现Ⅱ度粒细胞缺乏伴两肺炎症，予抗炎后好转。评估前期疗效为PR。2020年4月24日按R-CHOP方案化疗第3程，化疗后Ⅳ度骨髓抑制、肺部感染并发呼吸功能衰竭。经积极抗炎治疗后患者指末氧恢复正常。因肺部感染较重，暂不能行化疗，于2020年6月3日起予以伊布替尼胶囊560 mg靶向治疗，无明显不良反应，胸部CT示胸部病灶较前好转。判定疗效为PR，末次随访时间为2021年3月。

2 讨论

MCL被公认为以染色体t(11；14)(q13；q32)和cyclinD1表达为特征性表现。近几年来发现cyclinD1阴性的患者，SOX11阳性亦能诊断^[2]。随着2016年以IGHV突变情况、SOX11及P53等病理表达上将MCL分为三型理论的提出，其临床表现大相径庭，从而揭示该病异质性可能原因在基因层面。有学者^[4]认为，多数MCL从原位套细胞肿瘤进化而来，这些肿瘤细胞表达SOX11，基因不稳定，DNA损伤反应途径和细胞存活机制改变。少数带有t(11；14)的细胞可进入生发中心损伤反应途径和细胞存活机制，或一些带有t(11；14)的细胞可以进入生发中心并经历体细胞高突变，这些细胞遗传稳定，不表达SOX11，其中携带IGHV高突变负荷的MCL可能来源于受生发中心微环境强烈影响的细胞^[4-6]。Navarro等^[7]也认为仅有少量高IGHV突变的MCL可表达SOX11，而无或低IGHV突变的MCL肿瘤细胞多存在SOX11的表达。虽然SOX11和IGHV在MCL中的表达对于临床上鉴别MCL的亚群很重要，但对其预后价值仍有争议。

2020年美国血液协会(ASH)年会^[8]上报道了MCL根据遗传特征的新分型：(1)白血病型、惰性非结节性MCL；(2)经典型MCL；(3)富含Amp3q、Amp13q、Del6p、SP140、NSD2、KMT2D和NOTCH1突变等；(4)母细胞型或多形性MCL等。一般认为IGHV突变患者预后较好，而TP53、NOTCH1突变被认为是不良预后因素。分型提示了不同特征的MCL的不同预后，目前对于治疗的指导还不明确。

这2例患者均有骨髓转移，1例为老年患者，同时出现化疗耐受不佳的情况。伊布替尼在二线、三线解救都获得显著效果且无明显不良反应。通过与广州燃石医学检验所有限公司合作，选用了与淋巴瘤发病机制及靶向治疗密切相关的112个基因的热点外显子区域和11个基因的热点内含子区域的检测。发现这2例患者IGHV均未突变。

病例1发现了ATM基因49号外显子框内缺失。ATM属于同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)基因，HRR是DNA双链断裂损伤修复的主要方式，对于保持基因组完整性十分重要。Greiner等^[9]研究证实，在一系列cyclinD1阳性MCL病例中，ATM等位基因突变和(或)缺失的占56%，而在所有MCL患者中ATM基因突变占40.3%。尽管如此，ATM等位基因的缺失与否与MCL的预后无关，不影响患者中位生存率。同时也证明ATM缺陷MCL病例显示氧应激反应相关基因(如谷胱甘肽过氧化物酶、CYP4B1和MAP3K4)的差异表达。实际上ATM等位基因失活的MCL患者染色体处于失衡状态，可能在淋巴瘤发病的不同阶段发挥作用^[9]。2项动物模型研究^[10-11]提示，伴ATM突变的患者可能对于PARP抑制剂敏感，但目前仍缺乏临床研究的证据。

病例2同时出现NOTCH1(Notch homolog 1)34号外显子移码突变和CCND1(又名BCL1，B-cell leukemia/lymphoma 1)拷贝数扩增等。NOTCH1编码易位相关Notch同源蛋白1。Notch1信号通路作为一种进化保守的细胞间相互作用机制，在细胞的发育、增殖、分化、生存及凋亡中发挥重要作用。有研究^[12]于108个MCL组织标本中进行全转录组测序发现，有12%携带NOTCH1突变，且携带NOTCH1突变的患者预后较差。NOTCH1突变，可通过诱导肿瘤基因，如MAP、SMCLA等激酶信号通路基因的过度表达促进细胞异常扩增，导致患者的低生存率^[13-14]。CCND1编码cyclinD1是细胞周期必需的调节蛋白，属于高度保守的细胞周期蛋白家族，其家族成员的一个显著特征是在细胞周期过程中蛋白丰度呈现剧烈周期性变化，作为周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)的调节因子发挥作用。cyclinD1与CDK4或CDK6的调节亚基形成复合物，其活性为细胞周期G1/S转换所需。CCND1的突变、扩增、重排和(或)过表达可能改变细胞周期进程，好发于多种肿瘤且促进肿瘤发生。MCL患者CCND1突变率达35%，且好发于1号外显子编码区。有研究^{[7, 15-16]}认为，cyclinD1的过度表达是MCL的主要特征，其通过与CDK4/6结合并磷酸化肿瘤抑制因子发挥作用，促进肿瘤细胞快速分裂增殖。在一项复发/难治性MCL患者的初步研究^[11]中，多数患者在治疗3周后观察到PET-CT SUVmax下降、磷酸化成视网膜细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，Rb)及Ki-67表达降低。17例患者中5例中位无进展生存期(PFS)超过1年，ORR为18%。

作为对比，同时观察了2例化疗有效的MCL患者的临床数据并进行基因检测。1例年轻、低危伴骨髓转移患者首次治疗选用R-Hyper-CVAD/R-MA方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、地塞米松/利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷)，亦出现化疗不能耐受的情况，疗效仅为PR。基因检测未发现有意义的基因突变。另1例65岁低中危患者却在R-CHOP方案中获得CR的效果。进一步的基因检测结果显示，该患者没有TP53、NOTCH1突变等预后不佳的因素，但是DUSP22(dual specificity phosphatase 22)拷贝数扩增。DUSP22又名JNK(JNK pathway-associated phosphatase)，编码一种双特异性磷酸酶，可以特异性激活激酶JNK。DUSP22可通过灭活Lck下调TCR诱导的T细胞活化，导致T细胞免疫应答和自身免疫的抑制。DUSP22基因缺陷与淋巴系统肿瘤有关，提示蒽环类化疗疗效及预后较好，即使在不接受干细胞移植的情况下，预后仍预测良好^[17]。该患者良好的化疗反应是否与该基因扩增相关，有待进一步考证。

伊布替尼作为首个BTK小分子抑制剂，2013年美国FDA批准上市，用于治疗复发/难治性MCL、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)等多种B细胞恶性肿瘤^[18-22]。我国于2017年批准伊布替尼用于治疗复发难治CLL/SLL和MCL^[23]。2017年欧洲肿瘤内科学会(EMSO)指南^[24]指出，早期复发或难治病例中，优先考虑应用新型靶向药物，在已被批准的药物中，伊布替尼缓解率最高。Rule等^[25]对RAY研究^[26]、PCYC1104研究^[27]等370例MCL患者进行了3.5年的随访，发现伊布替尼单药治疗复发难治MCL总反应率达68%，CR率为21%，PFS为13个月，中位OS为22.5个月。MCL患者被发现时多为晚期且常伴有广泛转移，包括骨髓、胃肠道、脾等，中位生存时间短，其中55%~90%伴有骨髓转移^[28-29]。伴有骨髓侵犯的MCL患者预后不佳。董如男等^[30]对68例MCL患者的临床疗效和预后生存情况作分析发现，骨髓转移是影响预后的独立危险因素。近些年来MCL治疗的疗效判定也采用了微小残留病灶(minimal restdual disease，MRD)的检测。但鉴于检测未普及，观察的2例患者均未进行该项检测。

伊布替尼作为BTK抑制剂，可靶向BCR等多种信号通路，从而抑制恶性肿瘤生长。主要通过2种途径发挥药理作用：(1)与BTK活性位点特定的半胱氨酸残基(Cys-481)共价结合抑制酶活性；(2)通过抑制Tyr-223位点的自身磷酸化，阻断B细胞存活信号通路，影响肿瘤细胞内环境，促进肿瘤细胞凋亡。体内研究^{[19, 31-33]}表明，伊布替尼通过介导移植性小鼠白血病模型BCR和NF-κB信号传导，可减少体内肿瘤负荷，还可以改善肿瘤浸润淋巴细胞、靶向整联蛋白受体等，发挥药理作用。

一项伊布替尼用于老年CLL/SLL患者的效果评价研究^[34]显示：对于存在TP53突变、IGHV未突变等高危因素的患者，伊布替尼同样可以改善其生存预后。该研究纳入121例CLL/SLL患者，中位年龄73岁，其中58例(48%)为IGHV阴性；患者中位生存期为29个月(最长36个月)，其中107例患者仍一线使用伊布替尼。亚组分析显示，IGHV突变和未突变的患者中位生存期差异无统计学意义。CLL患者随着使用伊布替尼时间的推移，持续改善达到CR的患者显著增加。此外，≥3级不良事件的发生率在伊布替尼治疗期间随着时间的推移而降低，包括最常见的骨髓衰竭。一项RESONATE研究^[35-36]显示，遗传因素包括未突变的IGHV、del17p、del11q、CK或突变的NOTCH1、BIRC3和ATM，伊布替尼治疗MCL的18个月PFS相似。研究^{[25, 37-38]}发现，对于复发/难治性MCL患者，伊布替尼联合Venetoclax后随访16周CR率为42%，其中50%患者伴有TP53突变；而伊布替尼联合BCL-2抑制剂Venetoclax(n=24)或来那度胺和利妥昔单抗(n=50)患者的CR率为50%~64%，且证明该方案治疗后有无进展和总生存期与TP53突变及CDKN2A-TP53缺失与否无关。结果提示伊布替尼联合用药有利于克服TP53突变和CDKN2A-TP53缺失不良预后。Rule等^[25]对伊布替尼治疗MCL患者TP53突变型和野生型亚组分析表明，TP53突变总体预后较差。SOX11可通过上调CXCR4和黏着斑激酶(FAK)使MCL细胞向基质细胞迁移和黏附，从而增强PI3K/AKT信号转导。SOX11过度表达可使B细胞受体信号转导增加，影响MCL细胞的生存、增殖和功能，最终发展为母细胞样MCL或多形性MCL。而无或低IGHV突变的MCL肿瘤细胞多存在SOX11的表达。伊布替尼作为BTK抑制剂，能抑制异常的B细胞受体信号模式^[39]。一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究^[40]结果表明，伊布替尼组染色体17p13.1缺失患者中83%存活，因此FDA于2014年批准其用于伴有染色体17p缺失的CLL患者。有文献^[29]报道，MYD88(L265P)和CXCR4(WHIM)突变普遍存在于WM中，MYD88(L265P)通过BTK可影响华氏巨球蛋白血症(WM)肿瘤细胞生长，CXCR4(WHIM)突变在体外对伊布替尼产生耐药性。

随着基因分型的揭示和新药伊布替尼循证医学数据的增多，治疗前应了解患者的遗传学特征，以期给出准确的治疗方案和预期，在治疗中及时调整治疗方案，在循证医学的指导下合理加入靶向治疗以便提高疗效、延长生存并提高生活质量。本研究发现，对于IGHV未突变、TP53突变及NOTCH1突变的患者，早期加入伊布替尼类BTK抑制剂可能会提高疾病的控制率、改善生活质量。骨髓转移的患者往往化疗耐受不佳预后差，加入靶向治疗调低化疗强度似乎更适合这类患者。ATM突变使用PARP抑制剂，CCND1突变使用CD4/6抑制剂的问题，有待更多的临床试验数据来证实。

综上所述，随着基因分型的明确，临床对于MCL的患者的异质性认识会越来越清晰。随着靶向药物的不断涌现，更多的临床数据有望为患者的个体化治疗和全程管理带来更有效的帮助。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。