2021, Vol. 28
2. 新疆医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤科, 乌鲁木齐 830000;
3. 复旦大学附属中山医院病理科, 上海 200032
2. Department of Lymphoma Medicine, Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830000, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China;
3. Department of Pathology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。2001年，WHO根据每个高倍镜视野中心母细胞数，将FL分为1~3级；根据是否保留中心细胞，将FL 3级分为3A级和3B级[1]。FL 3级是较罕见的FL亚型，占FL的10%~20%。目前，FL 3B级临床一般按侵袭性淋巴瘤，即弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)的方案治疗，但针对FL 3A级的治疗方案仍存在争议。而针对FL患者设计的临床试验往往不包含FL 3B级患者。因此，目前缺乏基于统一治疗方案的不同组织学亚型FL 3级患者的预后评估研究。
FL 3A级是FL惰性状态和侵袭状态的中间过程。FL 3A级与侵袭性FL相比，理论上应有更优的预后。但前期研究[2-4]显示，接受标准一线方案RCHOP治疗的FL 3A级与侵袭性FL患者预后相似。值得注意的是，这些研究纳入的样本量较小，最大的样本量只有50例。而最近的一项纳入218例FL 3级患者的研究[5]显示，侵袭性FL在PFS明显优于FL 3A级，但是这些患者的治疗方案不统一。因此，本研究探讨基于RCHOP方案一线治疗的FL 3A级和侵袭性FL患者的临床特征及预后。
1 资料与方法 1.1 一般资料2009年1月至2019年12月在复旦大学附属中山医院血液科初诊并接受一线RCHOP方案治疗的FL 3级患者61例，分为FL 3A级组(n=42)和侵袭性FL组(n=19)。侵袭性FL组包括FL 3A级合并FL 3B级2例、FL 3B级8例和FL 3级伴DLBCL成分9例。患者均经2位独立的病理科医生根据WHO标准诊断。若诊断有异议，则经3位及以上病理科医生讨论后最终诊断。纳入标准：同时满足(1)根据WHO标准病理证实的FL 3级患者；(2)接受RCHOP方案一线治疗的患者。排除标准：符合以下1项，(1)FL 3级合并FL 1、2级成分；(2)FL 3级未分3A级或3B级(无法纳入FL 3A组及侵袭性FL组)；(3)低级别滤泡淋巴瘤治疗后进展为FL 3级患者。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准(B2017-033R)，所有患者均知情并且签署知情同意书。
1.2 治疗方案与疗效评估所有患者均接受RCHOP方案的一线治疗，即利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星/表柔比星/脂质体多柔比星、长春新碱/长春地辛以及泼尼松，每3周重复1次，年龄大于75岁的患者可采用R-miniCHOP。疗效评估根据Lugano疗效标准[6]，在接受RCHOP方案3~4周期和6周期结束后进行疗效评估。之后2年内每3个月评估病情，2年后每6~12个月评估病情。
1.3 统计学处理采用R语言统计软件(4.0.2)处理数据。计数资料以n(%)表示，采用χ2检验。总生存期(OS)时间定义为从疾病诊断至死亡或末次随访的时间间隔。无进展生存期(PFS)时间定义为从疾病诊断至进展、复发、死亡或末次随访的时间间隔。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用log-rank检验。单因素和多因素分析采用Cox比例风险回归模型。只有少数患者发生死亡，故仅对PFS的危险因素进行多因素Cox比例风险模型分析。双侧检验，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析47例患者完成6周期的RCHOP方案，10例患者因疾病进展或不耐受改用其他二线方案，1例患者在5疗程后死亡，3例患者在中期评估前失访。17例患者根据主诊医生意见和(或)患者本人意愿接受利妥昔单抗维持治疗。
结果(表 1)显示：FL 3A级组和侵袭性FL组的性别、年龄、β2微球蛋白水平、乳酸脱氢酶水平、AnnArbor分期、B组症状、骨髓受累等差异无统计学意义。所有患者的中位年龄为53(28~84)岁，34例(55.7%)为女性。50例(82.0%)患者为AnnArbor分期Ⅲ~Ⅳ期。22例(36.1%)患者骨髓受累。2组患者预后相关指标，即FL IPI-1评分、FL IPI-2评分、IPI评分和PRIMA-PI差异无统计学意义。其中，13例(31.0%)FL 3A级患者和4例(21.1%)侵袭性FL患者接受利妥昔单抗维持治疗。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 总计(N=61) | FL 3A组(n=42) | 侵袭性FL组(n=19) | χ2值 | P值 | ||||||||||||||||||||||||
| 性别 | 0.783 | 0.376 | |||||||||||||||||||||||||||
| 女性 | 34(55.7) | 25(59.5) | 9(47.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| 男性 | 27(44.3) | 17(40.5) | 10(52.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| 年龄 | 0.721 | 0.396 | |||||||||||||||||||||||||||
| < 60岁 | 40(65.6) | 29(69.0) | 11(57.9) | ||||||||||||||||||||||||||
| ≥60岁 | 21(34.4) | 13(31.0) | 8(42.1) | ||||||||||||||||||||||||||
| β2微球蛋白 | 0.072 | 0.788 | |||||||||||||||||||||||||||
| 正常 | 24(39.3) | 17(40.5) | 7(36.8) | ||||||||||||||||||||||||||
| 升高 | 37(60.7) | 25(59.5) | 12(63.2) | ||||||||||||||||||||||||||
| 乳酸脱氢酶 | 0.008 | 0.927 | |||||||||||||||||||||||||||
| 正常 | 47(77.0) | 33(78.6) | 14(73.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 升高 | 14(23.0) | 9(21.4) | 5(26.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| 血红蛋白/(g·L-1) | 2.003 | 0.157 | |||||||||||||||||||||||||||
| < 120 | 17(27.9) | 14(33.3) | 3(15.8) | ||||||||||||||||||||||||||
| ≥120 | 44(72.1) | 28(66.7) | 16(84.2) | ||||||||||||||||||||||||||
| ECOG评分 | 0.003 | 0.958 | |||||||||||||||||||||||||||
| < 2 | 50(82.0) | 35(83.3) | 15 (78.9) | ||||||||||||||||||||||||||
| ≥2 | 11(18.0) | 7(16.7) | 4 (21.1) | ||||||||||||||||||||||||||
| 受累淋巴结区 | 0.721 | 0.396 | |||||||||||||||||||||||||||
| ≤4 | 21(34.4) | 13(31.0) | 8(42.1) | ||||||||||||||||||||||||||
| ＞4 | 40(65.6) | 29(69.0) | 11(57.9) | ||||||||||||||||||||||||||
| 结外受累区域 | 1.376 | 0.241 | |||||||||||||||||||||||||||
| < 2 | 35(57.4) | 22(52.4) | 13(68.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| ≥2 | 26(42.6) | 20(47.6) | 6(31.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| 分期 | 0.596 | 0.440 | |||||||||||||||||||||||||||
| Ⅰ~Ⅱ | 11(18.0) | 6(14.3) | 5(26.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| Ⅲ~Ⅳ | 50(82.0) | 36(85.7) | 14(73.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| B组症状 | 0.320 | 0.571 | |||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 47(77.0) | 31(73.8) | 16(84.2) | ||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 14(23.0) | 11(26.2) | 3(15.8) | ||||||||||||||||||||||||||
| 骨髓受累 | 1.138 | 0.286 | |||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 39(63.9) | 25(59.5) | 14(73.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 22(36.1) | 17(40.5) | 5(26.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| 大包块* | 1.032 | 0.310 | |||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 52(85.2) | 34(81.0) | 18(94.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 9(14.8) | 8(19.0) | 1(5.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| FL IPI-1评分 | 0.196 | 0.658 | |||||||||||||||||||||||||||
| 0~2 | 36(59.0) | 24(57.1) | 12(63.2) | ||||||||||||||||||||||||||
| 3~5 | 25(41.0) | 18(42.9) | 7(36.8) | ||||||||||||||||||||||||||
| FL IPI-2评分 | 0.566 | 0.452 | |||||||||||||||||||||||||||
| 0~2 | 46(75.4) | 30(71.4) | 16(84.2) | ||||||||||||||||||||||||||
| 3~5 | 15(24.6) | 12(28.6) | 3(15.8) | ||||||||||||||||||||||||||
| IPI评分 | 0.002 | 0.961 | |||||||||||||||||||||||||||
| 0~2 | 42(68.9) | 29 (69.0) | 13(68.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| 3~5 | 19(31.1) | 13 (31.0) | 6(31.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| PRIMA-PI | 3.309 | 0.069 | |||||||||||||||||||||||||||
| 低危 | 28(45.9) | 16(38.1) | 12(63.2) | ||||||||||||||||||||||||||
| 中高危 | 33(54.1) | 26(61.9) | 7(36.8) | ||||||||||||||||||||||||||
| 利妥昔单抗维持 | 0.638 | 0.424 | |||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 44(72.1) | 29(69.0) | 15(78.9) | ||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 17(27.9) | 13(31.0) | 4(21.1) | ||||||||||||||||||||||||||
| ECOG: 东部肿瘤合作组；*大包块: 肿瘤直径＞6 cm; FL IPI: 滤泡性淋巴瘤国际预后指数; IPI: 国际预后指数(International prognostic Index); PRIMA-PI: PRIMA预后指数。 | |||||||||||||||||||||||||||||
中位随访时间为40.2(1.7~142.2)个月，15例FL 3A级患者和5例侵袭性FL患者出现疾病进展或复发，1例FL 3A级患者和3例侵袭性FL患者因疾病死亡。7例经活检证实疾病进展或复发的患者中，1例FL 3B级患者进展为更高级别的淋巴瘤，即DLBCL(非生发中心型)。结果(图 1)显示：FL 3A级组和侵袭性FL组患者3年的OS率为97.1%(95%CI 91.5%~100%)和81.9%(95%CI 65.3%~100%)，差异有统计学意义(P= 0.041)。2组的3年PFS率分别为69.1%(95%CI 55.9%~85.5%)和71.1%(95%CI 52.5%~96.1%)，差异无统计学意义。侵袭性FL患者接收RCHOP一线治疗约2年后出现PFS平台期。
|
| 图 1 RCHOP一线治疗FL 3A级组和侵袭性FL组患者生存分析 |
3级患者PFS影响因素单因素分析结果(表 2)显示：侵袭性FL组发生进展的风险是FL 3A级组的0.73(95%CI 0.26~2.02，P= 0.546)。≥2个结外受累患者和PRIMA-PI高危患者更易发生疾病进展，HR分别为2.45(95%CI 0.98~6.15)和2.52(95%CI 0.91~6.93)，但差异无统计学意义。利妥昔单抗维持与患者的PFS无统计学差异，HR为0.76(95%CI 0.27~2.08)。多因素分析结果表明：FL 3A级组较侵袭性FL组发生疾病进展的差异无统计学意义(P= 0.902)。
| 变量(参考值) | HR(95%CI) | P值 |
| FL 3级(FL 3A级) | 0.73(0.26~2.02) | 0.546 |
| 性别(女性) | 0.70(0.28~1.75) | 0.445 |
| 年龄(< 60岁) | 0.61(0.23~1.62) | 0.324 |
| β2微球蛋白(≤正常值上限) | 1.89(0.69~5.20) | 0.219 |
| 乳酸脱氢酶(≤正常值上限) | 1.53(0.59~3.98) | 0.387 |
| 血红蛋白(≥120 g/L) | 2.09(0.86~5.05) | 0.102 |
| ECOG(< 2分) | 1.75(0.66~4.67) | 0.260 |
| 淋巴结区(≤4个) | 0.85(0.34~2.13) | 0.730 |
| 结外受累区域(< 2个) | 2.45(0.98~6.15) | 0.057 |
| AnnArbor分期(Ⅰ~Ⅱ期) | 0.97(0.28~3.33) | 0.966 |
| B组症状(无) | 1.53(0.59~3.98) | 0.386 |
| 骨髓受累(无) | 1.55(0.64~3.74) | 0.334 |
| 大包块(直径≤6 cm) | 1.66(0.55~5.02) | 0.369 |
| FL IPI-1(评分0~2) | 1.54(0.63~3.73) | 0.343 |
| FL IPI-2(评分0~2) | 1.54(0.63~3.73) | 0.343 |
| IPI(评分0~2) | 1.63(0.67~3.97) | 0.282 |
| PRIMA-PI(低危) | 2.52(0.91~6.93) | 0.074 |
| 利妥昔单抗维持(无) | 0.76(0.27~2.08) | 0.589 |
| ECOG: 东部肿瘤合作组；FL IPI: 滤泡性淋巴瘤国际预后指数; IPI: 国际预后指数; PRIMA-PI: PRIMA预后指数。 | ||
FL 3级是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，没有明确的统一治疗方案。因此，临床一直缺乏基于不同组织学亚型FL 3级患者的准确预后评估。从FL 3A级到FL 3B级，再到FL 3级伴DLBCL成分是FL3级向侵袭性进化的过程。总的来说，FL 3B级被认为是侵袭性淋巴瘤，但FL 3A级却存在争议。生物学上，FL 3B级患者常伴IRF4/MUM1阳性，CD10可阴性，BCL2重排较少[6]。而且，FL 3B级或FL 3B级伴DLBCL成分患者常伴Ki-67表达水平更高[5]。
本研究结果显示，一线接受RCHOP方案的患者中，FL 3A级患者OS优于侵袭性FL。在利妥昔单抗时代，绝大多数研究[7-9]显示，FL 3A级患者OS有一定优势，可能是由于样本量较小，均没有达到统计学意义。Duarte等[10]和Wahlin等[11]的研究也与本研究结果一致，FL 3A级患者OS明显优于侵袭性FL。此外，与之前的很多研究[3, 4, 12-14]一致，本研究也提示FL 3A级和侵袭性FL患者PFS相似。值得注意的是，最近Xue等[5]研究显示侵袭性FL在PFS明显优于FL 3A级，本研究也观察到侵袭性FL有PFS的平台期。综上表明，FL 3A级患者与侵袭性FL预后不同，更易复发进展但总生存期长。
本研究纳入的对象FL 3级介入低级别FL和DLBCL。本研究提示组织学亚型对这些患者的预后有指导意义。FL和DLBCL有不同的预后模型。但是，到目前为止尚不清楚何种预后模型，如FL IPI-1、FL IPI-2、IPI和PRIMA指数，可以更好地区分FL 3级的高危患者。本研究显示，PRIMA指数在判断PFS的高危患者上可能优于其他模型。此外，结外受累≥2处的患者在PFS上显示劣势。本研究中利妥昔单抗维持不能延长PFS，可能因为仅少数患者(27.9%，17例)接受了利妥昔单抗的维持，并且其中包含了4例侵袭性FL患者。值得注意的是，有些研究[3, 14-15]提示：如老年、MYC重排、高ECOG积分、骨髓受累、受累淋巴结直径长、B组症状、大于4组淋巴结区累及、高β2微球蛋白和乳酸脱氢酶水平与FL 3级的不良PFS有关，但这些因素在不同的研究中不能得出一致性的结论。
本研究尚存在一些不足：(1)样本量较小，但FL 3级为罕见疾病，仅占FL的1/5，并且，在临床上这些患者往往采用不同的治疗方案。因此，本研究纳入了较大样本量的统一接受RCHOP方案治疗的患者。(2)中位随访时间仅为40.2个月，死亡患者所占比例不高。
综上所述，本研究显示FL 3A级患者在接受一线RCHOP方案治疗后，表现为不可治愈性，但OS较侵袭性FL有优势。因此，在未来的工作中，需要探索新的治疗方案，如添加来那度胺、BCL2抑制剂等进一步改善FL 3级患者预后。本研究为回顾性的单中心研究，纳入的样本量也较有限。因此，这些结果需要后续多中心研究进一步证实。此外，需要进一步的研究来探索生物标志物和构建预后模型，以便更好地区分FL 3级的高危患者。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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