2021, Vol. 28
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以侵蚀性关节炎为特点的自身免疫性疾病，具有高致残率。RA的全球患病率为0.5%~1%[1]，中国大陆地区为0.42%，总患病例数为500多万。该病严重影响患者生活质量，消耗医疗资源，给社会带来沉重负担[2]。目前尚无根治RA的特效药，常见的治疗方法为改善病情抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)和生物制剂。生物制剂中的肿瘤坏死因子抑制剂(tumor necrosis factor inhibitor, TNFi)因起效快、有效率高，被广泛应用。但临床中仍有部分患者对TNFi初始无反应、继发失效或出现严重不良反应，导致停药。新型小分子靶向药物Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂的出现使得此类患者的治疗有了新的选择。
本研究报告2015年至2020年上海交通大学医学院附属同仁医院风湿免疫科收治的3例对TNFi治疗反应不佳的活动期RA患者，采用JAK抑制剂治疗，病情得到很好控制，并进行文献复习。
1 病例资料 1.1 病例1患者女，65岁，2019年8月28日因“反复多关节肿痛30年余”于本院就诊。患者自1985年起出现双手近端指间关节、掌指关节、双膝、双踝及双足跖趾关节肿痛，于当地医院就诊，查红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)均升高，诊断为RA。予非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗，患者关节疼痛稍改善，期间未随访。1989年患者原关节肿痛加重，又新增双肩、双腕、双肘关节肿痛，伴晨僵。当地医院予泼尼松10 mg qd、布洛芬300 mg bid治疗，关节肿痛减轻。此后，患者双手掌指关节、近端指间关节和双足跖趾关节、趾间关节渐出现畸形。2001年患者因双膝关节肿痛行走不能，当地医院予膝关节腔局部注射地塞米松5 mg治疗。2015年3月至我科就诊并完善检查：RF 43 IU/mL，抗环瓜氨酸抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，抗-CCP)500 U/mL，C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)18 mg/L，ESR 44 mm/h，基于ESR的28个关节疾病活动性评分(DAS28-ESR)为7.23分。予以口服甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)10 mg qw治疗(后因白细胞减少停药)，排除肝炎、结核、肿瘤等相关禁忌，予规律使用英夫利西单抗治疗，至2017年9月总计治疗15次。患者双手、双膝关节肿痛较前好转，CRP和ESR也有降低，DAS28-ESR最低为3.23分。2017年11月患者双肩、双膝关节肿痛加重，本院查ESR 55.00 mm/h，DAS28-ESR评分为5.77分。考虑英夫利西单抗失效，予注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)25 mg qw联合羟氯喹0.2 g qd治疗，关节肿痛改善，期间症状反复。2018年8月患者因双手、双膝关节肿痛加重再次入院，查ESR 47.2 mm/h，CRP 21.35 mg/L，DAS28-ESR为3.91分，予停用益赛普，改为托法替布(tofacitinib)5 mg qd口服。服用2周后，双手关节肿痛明显改善。此后，维持托法替布5 mg qd单药治疗，ESR、CRP持续降低，DAS28-ESR最低为2.1分。每3个月评估病情，始终处于缓解或低疾病活动，未出现不良反应。
1.2 病例2患者女，31岁，2020年12月8日因“反复多关节肿痛伴晨僵13年余”于本院就诊。患者于2007年出现双腕关节肿痛，伴晨僵，无关节畸形。至当地就诊，查ESR、CRP升高，RF、抗CCP抗体阳性，诊断为RA。予小剂量泼尼松、MTX 10 mg qw治疗，症状改善。2008年起停用泼尼松，予MTX 10 mg qw、来氟米特10 mg qd治疗。期间出现双手掌指关节、近段指间关节肿痛。2015年起予依那西普25 mg qw治疗，1年后关节仍有肿胀，停药后予泼尼松15 mg qd、羟氯喹0.2 g bid治疗后无明显改善。逐渐出现膝关节肿痛。2019年4月于我科住院，完善检查：ESR 82 mm/h，CRP 106 mg/L，DAS28-CRP为6.09分，排除生物制剂使用禁忌，予恢复注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(安佰诺)25 mg qw治疗，辅以NSAIDs和羟氯喹，双腕、指间关节肿痛稍好转，膝关节肿痛改善。2019年10月至2020年7月妊娠期间停用生物制剂，予泼尼松25 mg qd、羟氯喹0.2 g bid治疗，激素逐渐减停，羟氯喹维持。2020年7月生产后，双手关节仍肿痛明显，予MTX 10 mg qw、羟氯喹0.2 g bid、艾拉莫德25 mg bid、洛索洛芬钠片60 mg bid、泼尼松20 mg qd，双手肿痛改善不明显。2020年8月检查结果：RF 552 IU/mL、抗CCP抗体179 U/mL、ESR 40 mm/h、CRP 32 mg/L、DAS28-CRP为5.5分，在上述药物基础上加用托法替布治疗(5 mg bid)，2周后关节肿痛、晨僵即改善，停用乐松。2020年12月检查结果：RF 123.0 IU/mL、抗CCP抗体140.1 U/mL、ESR 12.3 mm/h、CRP 5.0 mg/L、DAS28-CRP为1.9分。目前托法替布5 mg bid、艾拉莫德25 mg qd治疗，停用泼尼松。每月我科评估，病情稳定，无不良反应。
1.3 病例3患者女，74岁，2020年12月7日因“反复多关节肿痛伴晨僵7年余”于本院就诊。2013年无明显诱因出现右手掌指关节疼痛，伴沉僵，于当地医院就诊，RF、抗CCP均为阳性，诊断为RA。予MTX 10 mg qw、来氟米特10 mg qd治疗，症状好转，规律治疗2年。后因反复口腔溃疡，停用来氟米特，予白芍总苷0.6 g tid治疗。症状稳定后，自行停用MTX。2019年11月劳累后出现双膝、双肩、右腕关节肿痛，12月起加用艾拉莫德25 mg bid治疗。患者仍有双膝关节疼痛，2020年2月于我科住院，完善检查：RF 15 IU/mL、抗CCP抗体500 U/mL、ESR 61 mm/h、CRP 21 mg/L、DAS28-CRP为3.9分，予安佰诺25 mg qw、MTX 10 mg qw治疗，关节疼痛改善。2020年5月患者双膝、双腕关节肿痛症状反复，查RF 55 IU/mL、抗CCP抗体500 U/mL、ESR 96 mm/h、CRP 118 mg/L、DAS28-CRP为4.5分，予停用安佰诺，调整为托法替布5 mg bid、MTX 10 mg qw治疗。关节症状明显改善，2020年8月检查结果：ESR 28 mm/h、CRP 0.5 mg/L，DAS28-CRP为1.6分。2020年9月起，患者无关节肿痛，调整托法替布为5 mg qd、MTX 10 mg qw治疗。2020年12月检查结果：ESR 22.9 mm/h、RF 19.7 IU/mL、抗CCP抗体500 U/mL、超敏CRP 1.2 mg/L、DAS28-CRP为1.2分，病情稳定，无不良反应。
1.4 治疗结果结果(表 1)显示：上述3例患者经托法替布治疗后关节症状明显好转，ESR、CRP、DAS28-CRP较前下降，目前未观察到明显不良反应。
| 病例 | ESR/ (mm·h-1) | CRP/ (mg·L-1) | DAS28-CRP评分 |
| 病例1 | |||
| 治疗前 | 47.2 | 21.3 | 3.9 |
| 治疗后1个月 | 30.7 | 18.6 | 3.6 |
| 治疗后3个月 | 18.0 | 11.2 | 2.1 |
| 治疗后6个月 | 26.4 | 14.3 | 2.3 |
| 病例2 | |||
| 治疗前 | 40.0 | 32.0 | 5.5 |
| 治疗后1个月 | 30.1 | 9.6 | 4.0 |
| 治疗后3个月 | 17.6 | 6.1 | 3.3 |
| 治疗后4个月 | 12.3 | 5.0 | 1.9 |
| 病例3 | |||
| 治疗前 | 96.5 | 118.0 | 4.5 |
| 治疗后1个月 | 44.2 | 6.9 | 1.7 |
| 治疗后3个月 | 28.2 | 1.0 | 1.6 |
| 治疗后6个月 | 22.9 | 1.2 | 1.6 |
RA是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是慢性侵蚀性滑膜炎，临床致残率高，严重影响患者的生活质量，造成治疗成本增加和失业风险升高[3]。美国一项大型的纵向研究[4]显示，约25%RA患者在确诊后6年内因RA不能胜任工作而提前退休。与RA相关的总医疗支出也相应增高，2001年至2010年美国行政医疗保健和薪资数据分析[5]显示，患有RA的雇员平均年均医疗费用和处方药费用比没有RA的雇员高4 687美元。鉴于生物制剂的高成本和对其安全性认识的不断提高，比较和评估生物制剂使用策略所带来的相对利益变得尤为重要，具有不同作用机制的新型生物类药物(包含JAK抑制剂在内)的上市使得这种需求更加突出。
Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3)和酪氨酸激酶2(Tyk2)作为重要的细胞内信号通路，对免疫细胞激活、促炎细胞因子产生和细胞因子信号传导至关重要[6]。与RA相关的促炎细胞因子包括IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IL-23，干扰素和粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)，均通过JAK家族发挥作用[7]。托法替布作为JAK抑制剂的代表药物，选择性地抑制JAK-1和JAK-3，能有效调节适应性和先天性免疫[8]。
2.1 治疗效果一项对传统DMARDs反应不佳(inadequate response to DMARDs，csDMARD-IR)和TNFi反应不佳(inadequate response to TNFi，TNFi-IR)的活动性RA患者使用托法替布和巴瑞替尼的相对疗效和安全性评估的荟萃分析(纳入5 883例患者的12项RCT)[9]显示，托法替布10 mg bid联合MTX是治疗csDMARDs-IR和TNFi-IR的活动性RA的有效方法。其中，托法替布10 mg bid联合MTX可能是达到ACR20的最佳治疗策略。一项在北美、欧洲和拉丁美洲13个国家/地区的82个中心进行的为期6个月的Ⅲ期临床研究(ORAL Step)[10]旨在评估2种剂量托法替布对TNFi-IR的活动期RA患者的疗效和安全性。399例患者被随机以2∶2∶1∶1接受以下治疗：托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、安慰剂治疗3个月+托法替布5 mg bid、安慰剂治疗3个月+托法替布10 mg bid，所有患者均接受MTX治疗。结果显示：TNFi-IR的中重度RA患者中，经托法替布联合MTX治疗，约35%患者在6个月时达到ACR50的临床改善。在另一项为期1年的Ⅲ期临床试验(ORAL Standard)[11]中，716例患者被随机以4∶4∶1∶1∶4接受以下治疗：托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、安慰剂治疗3个月后分别接受托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、阿达木单抗40 mg q2w。证实在MTX应答不足的中重度RA患者中，托法替布联合MTX与阿达木单抗联合MTX临床疗效相似，但托法替布ACR70疗效优于阿达木单抗。
2.2 治疗成本与失业风险对2项Ⅲ期临床研究数据(ORAL Step、ORAL Standard)的综合分析[12]显示，与安慰剂治疗的TNFi-IR的活动期RA患者相比，托法替布治疗的第3个月医疗支出降低量达100美元(P < 0.001)，失业率降低16%，未来失业风险降低了约20%(相对于安慰剂，P < 0.001)。一项来自西班牙的研究[13]对csDMARD-IR、TNFi-IR的中重度RA患者包含托法替布在内的其他生物制剂成本效益进行了评估，结果显示，在csDMARD-IR和TNFi-IR的中重度RA患者中，首先予托法替布的治疗策略，更节省成本且更利于RA患者快速达标及病情控制。同样，有研究[14]结果表明，与阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗和托珠单抗等生物制剂相比，MTX失败后托法替布5 mg bid的单药治疗或联合治疗费用较低。与阿达木单抗+MTX相比，TNFi-IR患者中托法替布+MTX是一种成本较低的治疗选择。
2.3 患者报告结局ORAL Step研究[15]结果显示，在TNFi-IR活动期RA患者中，与安慰剂相比，经托法替布治疗3个月时患者在疼痛VAS评分、健康评估问卷(HAQ)残疾指数量表、简短表格36健康调查版本量表、慢性病治疗疲劳的功能评估量表和MOS睡眠量表均有改善。
2.4 应用体会本研究报告3例患者，病例1为TNFi(单抗类、融合蛋白类)均继发性失效，予以托法替布5 mg qd治疗后达标；病例2因妊娠停用TNFi近1年后改用托法替布后病情稳定，且无不良反应；病例3为TNFi无效后予以托法替布后达标。这3例患者经托法替布治疗后，短期内临床症状、实验室检查、疾病评分等均显著改善，且未出现不良反应。本研究结果表明，JAK抑制剂托法替布可作为对TNFi-IR的活动性RA患者的一种有效的治疗选择，疗效肯定、不良反应少，同时能减少治疗成本，降低失业率，改善患者生活质量。
2.5 应用前景Furumoto等[16]发现，托法替布可改善MRL/lpr小鼠狼疮相关皮肤炎症及血管病变。Papp等[17-18]在托法替布治疗银屑病Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中发现，中重度斑块型银屑病患者口服托法替布10 mg bid组，在12周时银屑病面积与严重指数(PASI-75)达标率为63.6%。荷兰学者Heijde[19]牵头的一项为期16周Ⅱ期临床试验表明，口服托法替布5 mg bid和10 mg bid均能有效而迅速缓解强直性脊柱炎病情，并改善MRI骶髂关节及脊柱炎症。上海仁济医院叶霜团队在《新英格兰医学》杂志上在线发表了18例黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)阳性早期阶段的无肌病型皮肌炎合并间质性肺病患者，予以托法替布治疗后，6个月生存率为100%[20]。
综上所述，JAK抑制剂在上述自身免疫性疾病中均获得满意疗效，其通过抑制JAK-STAT通路，直接或间接抑制包括IL-6、TNF-α等多种细胞因子，具有极强的抗炎作用，是继TNFi后又一新的选择。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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