IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一组以血清IgG4升高、组织内IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化病变为特征的多系统性疾病。IgG4-RD可累及几乎所有器官，以泪腺、唾液腺、胰腺、肾脏、淋巴结、主动脉和腹膜后最多见。累及肾脏时称为IgG4相关性肾病(IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD)，主要表现为肾小管间质性肾炎(IgG4-TIN)，累及肾小球时以膜性肾病(IgG4-MGN)多见^[1]，其他肾脏损害包括肾小球性病变(IgA肾病、系膜增生性病变、膜增生样病变、毛细血管内增生性病变等)、肾脏炎性假瘤、慢性硬化性肾盂炎、肾动脉炎等病变^[2]。

2019年复旦大学附属中山医院肾内科诊治2例IgG4-RKD，现将过程和结果报告如下。

1 病例资料 1.1 患者1入院资料

患者，男性，59岁，因“发现颈部肿物1年，血肌酐(Scr)升高1月余”于2019年6月入院。2019年5月，自行扪及颈部无痛性肿块，直径约3 cm，无红肿压痛，伴夜尿增多，无发热、关节痛、腹痛、腹泻等。尿蛋白(+)，Scr 198 μmol/L，颈部超声提示双侧颌下腺回声改变伴周围淋巴结肿大。左侧颌下淋巴结活检病理示数堆腺泡上皮及导管上皮细胞，倾向腮腺炎病变。既往高血压病史12年，血压控制可。6月体格检查：血压142/92 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左侧颌下可触及5 cm淋巴结肿大，质韧，活动度好，余无阳性体征。血红蛋白128 g/L，血小板295×10⁹/L，白细胞8.42×10⁹/L；尿蛋白(+)，尿红细胞(－)，尿蛋白0.82 g/d，尿β₂微球蛋白24.05 mg/L(0~0.22 mg/L)，N-乙酰氨基-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D- glucosaminidase，NAG)12.3 U/L(0.7~11.2 U/L)；粪常规及隐血阴性；Scr 229 μmol/L，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)26 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1，IgG 33.02 g/L，IgG4 33.40 g/L，C3 0.68 g/L，C4 0.16 g/L，肿瘤标志物、自身抗体、免疫固定电泳阴性；彩超示左/右肾长径为108 mm/113 mm，彩超及CT示双侧颌下腺、纵隔、腹股沟淋巴结肿大，无肝脾肿大；眼科会诊示无泪腺肿大，肾活检病理诊断IgG4相关小管间质炎症，全片见18个肾小球，其中2个球性硬化，余肾小球病变不明显。肾小管间质病变重度，大于90%小管结构破坏，较多蛋白管型，席纹状间质纤维化(+)，大量炎细胞浸润，可见较多浆细胞、嗜酸粒细胞浸润，血管壁内膜增厚，见图 1A；免疫荧光阴性。免疫组化结果示间质IgG4阳性的淋巴细胞浸润[散在少量(+)，约78个/HPF]，见图 1B。

1.2 患者1治疗过程

患者既往外院活检示腮腺炎，血IgG4明显增高，全身多处淋巴结肿大，肾脏病理结果示IgG4-TIN诊断明确。2019年6月29日起，予注射用甲泼尼龙(500 mg，静滴，1次/d)，3 d后改为甲泼尼龙片(24 mg，口服，1次/d)。治疗第2天起，患者颈部淋巴结明显缩小，复查Scr 223 μmol/L。3周后随访Scr 146 μmol/L，尿蛋白(－)，IgG 18.9 g/L(治疗前33.02 g/L)，IgG4 12.6 g/L(治疗前33.40 g/L)，胸部CT示纵隔淋巴结较前缩小。出院后2个月甲泼尼龙片减量(20 mg，口服，1次/d)，后甲泼尼龙片逐渐缓慢减量，2020年4月起，予甲泼尼龙片(4 mg，口服，1次/d)。2020年6月随访Scr 109 μmol/L，IgG4 4.76 g/L，尿蛋白阴性，复查超声未见淋巴结肿大。

1.3 患者2入院资料

患者，男性，68岁，因“大量蛋白尿、血尿3月”于2019年5月入院。2019年2月起检查发现尿蛋白()~()，血白蛋白22 g/L，Scr 100~112 μmol/L。予雷公藤(20 mg，口服，3次/d)等治疗无好转。既往高血压病史2月余，血压控制可。体格检查：血压150/81 mmHg，可触及腮腺、颈部、锁骨区、腋窝肿大淋巴结。血红蛋白135 g/L，血小板232×10⁹/L，白细胞10.23×10⁹/L；尿蛋白()，尿红细胞(－)，尿蛋白5.64~7.22 g/d；粪常规及隐血阴性；Scr 116 μmol/L，eGFR 55.43 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1，白蛋白22 g/L，IgG 42.45 g/L，IgG4 41.20 g/L，C3 0.48 g/L，C4 < 0.06 g/L，总补体20.0 IU/mL；免疫固定电泳IgG-κ M带阳性(浓度17.6 g/L，百分比20.0%)；抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体 < 2.0 RU/mL；彩超结果示左/右肾长径115 mm/116 mm，双侧颈部、锁骨上及腋窝淋巴结肿大；CT结果示两肺多发小结节，肺门纵隔、双侧腋窝、腹膜后、两侧髂血管旁、盆壁及腹股沟区多发肿大淋巴结；PET-CT示IgG4-RD累及双侧泪腺、多处(双侧腮腺区、颈部、锁骨区、纵隔、双肺门、双侧腋窝、肝门区、腹膜后、盆腔及双侧腹股沟)淋巴结可能。骨髓穿刺涂片示浆细胞占2.5%，形态无殊，骨髓活检示浆细胞数目稍增多，增生浆细胞约占骨髓有核细胞的6%，略呈单克隆性增生，染色体核型分析显示为46，XY^[13]基因阴性；肾活检病理诊断为膜型病变伴小管间质炎症，全片可见32个肾小球，其中1个球性硬化，毛细血管袢壁增厚、走行僵硬。中度肾小管间质病变，约小于5%小管萎缩，灶性间质纤维化(+)，中等量炎细胞浸润聚集成团，以小淋巴细胞为主。小动脉弹力层分层，内膜增厚，管腔狭窄，管壁增厚(图 2A)。免疫荧光结果：IgG(+)，IgG1()、IgG2()、IgG3(+)、IgG4()、Lambda()，THSD7A(+)呈颗粒状、团块状在血管袢弥漫分布，IgA、IgM、C3、C4、C1q、FIB、Kappa、PLA2R均阴性。肾间质部分IgG阳性细胞数目多于IgG4阳性浆细胞，IgG4阳性与IgG阳性浆细胞比 < 20%，见图 2B。

1.4 患者2治疗过程

患者血IgG、IgG4显著升高，双侧泪腺及多处淋巴结肿大，肾活检示PLA2R阴性膜性病变伴小管间质炎症；虽伴免疫固定电泳阳性，但无明显骨质破坏，骨髓图片及活检克隆性浆细胞 < 10%，可排除多发性骨髓瘤，IgG4-RKD诊断明确。2019年5月9日起，予醋酸泼尼松(40 mg，口服，1次/d)+环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)1 g冲击治疗。治疗第2天患者浅表淋巴结明显缩小，双下肢水肿改善。1个月后随访结果：IgG 21.01 g(治疗前42.45 g/L)，IgG4 20.80 g/L(治疗前41.20 g/L)，Scr 109 μmol/L，尿蛋白3.61 g/d，白蛋白35 g/L。其后每月1次CTX 1 g冲击治疗，共5次(累积剂量5 g)，泼尼松逐渐减量至15 mg qd，随访尿蛋白3.39 g/d、白蛋白39 g/L、Scr 107 μmol/L。2019年11月患者出现上呼吸道感染(咽痛、咳黄色痰)后蛋白尿加重，尿蛋白6.33 g/d、白蛋白28 g/L、Scr 95 μmol/L、IgG4 14 g/L。予以抗感染治疗好转后，行第6次CTX 1 g冲击治疗(累积剂量6g)，出院后予以泼尼松(15 mg，口服，1次/d)、他克莫司(1 mg，口服，1次/12 h，浓度2.5 ng/mL)，2020年7月泼尼松减量至10 mg qd，他克莫司继续维持(1 mg，口服，1次/12 h)。2020年2月至10月期间随访，尿蛋白从6.33 g/d降至2.27 g/d，白蛋白从35 g/L升至38 g/L，Scr从101 μmol/L降至92 μmol/L，IgG4从5.73 g/L降至3.99 g/L。

2 讨论

肾脏是IgG4-RD最常累及的器官之一，IgG4-RD好发于40岁以上中老年男性，平均年龄为65岁^[3]，其发病率和患病率尚缺乏大型临床数据资料。一项对于肾活检病理的回顾性研究^[4]发现，近15年来日本40岁以上男性IgG4-RKD发病率为0.9~3.1/100万，但由于不常规进行IgG4染色，其发病率可能被低估。一项美国的研究^[5]回顾了既往10年的肾活检病理，在既往82例诊断为间质性肾炎的病例中，有12例染色符合IgG4-TIN的标准。IgG4-TIN占所有肾脏活检的1%，占所有与肾小球疾病无关的活检的13%，提示原发性TIN的活检中应常规进行IgG4染色。

IgG4-RD的病因及发病机制仍不明确。IgG4抗体本身是不致病的，临床所检测到IgG4的升高可能仅代表相关免疫反应的激活^[6]。血清及组织IgG4的升高并不是IgG4-RD特有表现，还可见于多种疾病，如多中心Castleman病、过敏性疾病、嗜酸性肉芽肿、多血管炎(Churg-Strauss syndrome)、结节病等^[7]。越来越多证据表明该疾病与自身免疫相关，T细胞特别是细胞毒性CD4⁺ T细胞(CD4⁺ cytotoxic T lymphocytes，CD4⁺CTL)、滤泡辅助T细胞(follicular helper T cell，Tfh)起重要作用。在IgG4-RD患者的外周血及炎症组织中均可见CD4⁺CTL细胞克隆增殖，并可分泌促纤维化细胞因子IFN-γ和TGF-β，促进IgG4-RD受累器官的纤维化。临床使用利妥昔单抗，介导B细胞耗竭，从而诱导疾病临床缓解，与CD4⁺CTL数量的减少有关^[8]。同样，Tfh细胞在IgG4-RD患者外周血及受累组织中显著增高，与健康人群相比，IgG4-RD患者的Tfh细胞显著促进B细胞增殖、抑制其凋亡、促进其向记忆B细胞和浆细胞转化，最终导致IgG4分泌的增加^[9]。经糖皮质激素治疗后，Tfh细胞和浆母细胞显著下降，疾病复发时再次升高^[10]。以上机制表明，IgG4相关疾病的组织器官损害及纤维化是T细胞和B细胞相互作用、促进多种炎症因子生成等导致的结果^[11]，具体发病机制还有待进一步开展基础和临床研究加以证实。

IgG4-RKD患者症状常与肾外表现有关。日本一项多中心研究^[3]显示，153例IgG4-RD中15%为IgG4-RKD，其中96%存在肾外脏器受累，包括涎腺炎(83%)、淋巴结肿大(44%)、自身免疫性胰腺炎(39%)、泪腺炎(30%)、肺损害(26%)及其他表现。肾脏受累可表现为少量至中等量蛋白尿，常伴肾功能损害，偶有镜下血尿、NAG酶升高等^[12]。本研究中的2例患者，患者1表现为少量蛋白尿，中重度肾功能损害，合并涎腺炎、淋巴结肿大；患者2表现为肾病综合征，轻度肾功能损害，合并淋巴结肿大、肺内结节。故可见IgG4-RKD多合并肾外表现，蛋白尿、肾功能表现因肾脏病变累及肾小球或肾小管的不同，存在较大差别。因IgG4-RD常表现为多发肿块，非常容易误诊为恶性肿瘤，必要时完善胸腹部CT或PET/CT，行鉴别诊断。

IgG和IgG4水平增高并非IgG4-RD诊断的金标准。梅奥诊所的研究^[13]提示，IgG4-TIN中88%患者IgG和IgG4水平升高，56%患者补体降低，其中C3下降占43%，C4下降占46%。在日本的研究^[14]中，所有IgG4-RKD患者均有IgG和IgG4的升高。尽管IgG4水平越高越支持IgG4-RD的诊断，但IgG4并非特异性指标，IgG4在其他疾病如支气管扩张、胆道疾病和胰腺恶性肿瘤中，亦会轻度升高^[15]。同时，血清IgG4正常也不能排除IgG4-RD的可能。参照2011年日本肾脏学会IgG4-RKD综合诊断指南^[16]，诊断依据包括累及1个或多个器官的弥漫性/局限性肿大或占位性病变；血清IgG4≥1 350 mg/L；组织病理学结果示大量淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4⁺浆细胞浸润：IgG4⁺/IgG⁺浆细胞比例>40%，且IgG4⁺浆细胞数>10个/高倍镜视野。同时需排除恶性肿瘤、干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、继发性腹膜后纤维化、Wegener肉芽肿、结节病、Churg-Strauss综合征等疾病。北美肾脏病学会基于血清学、影像学、病理学提出了更加细化的诊断标准^[13]。但是上述诊断标准多基于IgG4-TIN患者，且IgG4的界值定义仍不明确。本研究的2例患者IgG、IgG4均明显升高，补体降低，在排除其他疾病后，支持IgG4-RKD的诊断。

影像学对于诊断及评估IgG4-RKD的重要价值在于可协助明确IgG4-RD累积脏器及与恶性肿瘤等鉴别诊断^[17]。IgG4-RKD患者常伴有肾脏相关影像学异常。超声特异性不高，部分患者可见肾脏体积增大、弥漫病变。IgG4-TIN患者增强CT多表现为双侧肾脏弥漫增大，或轮廓正常，肾实质结节状、楔形或花斑状病灶，IgG4-MGN双肾弥漫型增大不明显^[1]。MRI表现为双侧肾脏T₁WI呈低信号，T₂WI呈稍低信号，DWI呈高信号病灶，增强扫描相对正常肾组织呈低灌注^[18]。本研究2例患者由于血肌酐偏高，存在造影剂肾病风险，未行增强CT及MRI检查，肾脏超声均提示双侧肾脏偏大(110 mm+)，符合IgG4-RKD影像学表现。

肾活检为确诊IgG4-RKD的金标准，肾组织中大量IgG4⁺浆细胞浸润是IgG4-RKD的特征性免疫组化表现。典型光镜病理特征为肾间质大量浆细胞及淋巴细胞浸润、席纹状纤维化^[19]，伴不同程度肾间质纤维化，也可有嗜酸性粒细胞浸润，部分小管萎缩及肾小管结构消失^[20]；逐步进展的间质性肾炎可导致肾纤维化、肾小球硬化，甚至进展为终末期肾病。日本肾脏病学会^[21]提出，将肾组织IgG4⁺浆细胞计数>10个/HPF，或IgG4⁺/IgG⁺浆细胞比例>40%作为主要确诊指标之一，但这一诊断标准存在争议。梅奥诊所的学者^[22]指出部分IgG4-RKD患者IgG4⁺/IgG⁺浆细胞比例＜40%。有2例病例IgG4-RKD的病例报道^[23-24]中，并无IgG4⁺浆细胞的显著升高，但患者肾活检均伴明显间质性肾炎，且有多处脏器累及，对激素反应佳。因此，日本的诊断标准特异性较高，但会造成一定程度的漏诊。肾脏活检中IgG4⁺细胞所占比例的界值有待更大样本的临床研究加以证实。本研究中患者1肾脏病理提示特征性席文状纤维化，间质内较多浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润，IgG4⁺浆细胞>78个/HPF，肾小球IgG染色为阴性，IgG4-TIN诊断明确。

IgG4-MGN光镜符合膜性肾病的一般病理表现^[3]，免疫荧光可见肾小球基膜上IgG4、C3沉积，PLA2R阴性^[25]。临床需要和原发膜性肾病相鉴别，原发膜性肾病存在内源性足细胞抗原，免疫复合物在上皮下沉积，多数患者肾组织PLA2R阳性。而IgG4-MGN检测PLA2R阴性，仅1/3患者肾小球内皮下及系膜区亦可见免疫复合物沉积^[1]，且多有其他器官累及的表现。Alexandar等^[1]报道了9例IgG-MGN患者，肾脏病理均符合膜性肾病表现，平均蛋白尿8.3 g/d，白蛋白22 g/L，7例伴肾外表现，5例伴IgG4-TIN，免疫荧光PLA2R染色均阴性。随访了6例接受治疗的患者，激素联合吗替麦考酚酯或环磷酰胺(或单用激素)，治疗效果佳，蛋白尿平均降低至1.2 g/d。本研究中患者2表现为肾病综合征，血清IgG、IgG4显著升高，PLA2R阴性，补体降低，累及泪腺及全身多处淋巴结，同时存在膜性肾病、间质性肾炎的病理表现，尽管病理提示IgG4⁺/IgG⁺浆细胞比例 < 20%(病理未报具体百分比)，但考虑到病灶可能存在灶性分布，且对糖皮质激素治疗反应佳，故诊断为IgG4-RKD伴发膜性肾病。

根据2015年IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南^[26]，糖皮质激素是所有活动性未经治疗IgG4-RD患者诱导缓解的一线药物，除非患者存在糖皮质治疗禁忌证(2b/B级推荐)。其中IgG4-TIN属于迫切需要治疗的IgG-RD临床表现，不及时治疗可能导致患者肾功能出现不可逆损伤，进展为慢性肾脏病。通常使用泼尼松0.6 mg/(kg·d)或30~40 mg/d，治疗大多于2~4周内起效，一般表现为症状改善，包块缩小或肿大器官减小，器官功能改善，血清IgG4水平下降。一些情况下对糖皮质激素反应良好可协助诊断IgG4-RD^[26]。部分患者糖皮质激素减量或停药后可能复发。指南^[26]指出，单用糖皮质激素治疗无法控制病情，或长期使用糖皮质激素的不良反应不能耐受的，可以联用免疫抑制剂，但证据的有效性尚缺乏大规模前瞻性随机临床队列研究加以证实(4/C级)。一项中国的随机对照研究^[27]提出，糖皮质激素联合吗替麦考酚酯较单用激素明显减少疾病复发。另一项前瞻性非随机对照研究^[28]提出，糖皮质激素联合环磷酰胺短期疗效与糖皮质激素相当，但降低长期(随访1年)疾病复发率。免疫抑制剂针对IgG4-RKD的治疗尚缺乏大量文献报道。有前瞻性研究^[29]发现，在30例IgG4-RKD患者中，运用利妥昔单抗1 000 mg/次(累积剂量2 000 mg)，其中14例(47%)患者于6个月完全缓解，29例(97%)患者对治疗有反应，有不同程度疾病活动指标的下降。但另一回顾性研究^[30]发现，运用利妥昔单抗后，37%患者病情复发。因此利妥昔单抗的疗效尚待进一步多中心、随机对照试验加以证实。对于维持治疗，指南推荐对高风险复发患者以小剂量糖皮质激素(2.5~5 mg/d泼尼松)维持治疗，但目前对于最佳维持治疗时间尚无定论。本研究2例患者使用糖皮质激素后，蛋白尿、肾功能、肿大淋巴结、IgG及IgG4水平均较前明显改善。但患者2经CTX治疗后，仍有大量蛋白尿，考虑可能与患者病程中感染相关，且病程迁延符合膜性肾病特点，出院后继续使用他克莫司，蛋白尿水平较前好转，但仍有中等量蛋白尿，因此使用小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂维持，预防疾病复发。

IgG4-RKD患者虽对糖皮质激素反应佳，但之后其肾功能并不能完全恢复。一项超过1年的随访研究^[30]提示，eGFR>60 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1患者治疗后GFR没有进一步提高，eGFR < 60 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1患者治疗1个月后肾功能有所改善，但在长期随访中维持这一水平。部分患者甚至出现肾脏萎缩等慢性肾病表现。这表明IgG4-RKD对糖皮质激素反应佳，但仅部分肾功能恢复，长期控制可能需要运用小剂量糖皮质激素或加用免疫抑制剂^[27]。本研究2例患者经过1年半的随访，糖皮质激素联合免疫抑制剂可以达到理想的疗效，患者肾功能及蛋白尿水平维持稳定，低蛋白血症完全纠正，IgG4水平基本降至正常，但需注意感染等情况可能再次诱发病情反复。

综上所述，IgG4-RKD在临床上极易漏诊及误诊。最常见的病理类型为IgG4-TIN、IgG4-MGN。本研究中2例患者共同点为血清IgG、IgG4升高，均伴肾外表现，如涎腺炎、淋巴结肿大等。不同点在于患者1为IgG4-TIN，表现为少量蛋白尿，伴夜尿增多、NAG升高等肾小管损伤表现，肾功能损害较重；患者2为膜性病变伴小管间质炎症，表现为肾病综合征，伴轻度肾功能损害。该病对于糖皮质激素治疗反应佳，表现为实验室指标好转及临床症状改善。因此，临床上对于高IgG、肾脏受累合并多发腺体或器官肿大患者，应高度警惕该病，需尽早完善血清IgG亚型分类、肾脏病理检查等，避免误诊、漏诊，以达到早诊断、早治疗的目的。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。