2. 上海交通大学附属第六人民医院肾内科, 上海 200233
2. Department of Nephrology, the Sixth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China
糖尿病肾病(DKD)是糖尿病常见并发症,会导致糖尿病患者死亡率和残疾率升高,也是导致终末期肾病的主要病因。DKD患者较其他原因所致慢性肾脏病(CKD)患者更易发生营养不良,且营养不良状态是影响DKD患者远期生存率及生活质量的重要因素[1]。Sakaguchi等[2]研究发现,血清镁(Mg)水平与CKD患者营养不良状态密切相关,且血清Mg缺乏与糖尿病、高血压、心血管疾病、神经系统疾病、CKD、肿瘤及营养不良的发生发展等均相关。因此,血清Mg水平越来越受到国内外学者的广泛关注。
在维持性血液透析(MHD)患者中,较低的血清Mg水平与较高的死亡率相关[3];较高的血清钙(Ca)水平是初始MHD患者死亡的独立危险因素[4]。此外,有研究[5]表明,较高血清钙镁比值(Ca/Mg)与MHD患者的全因死亡率和心血管死亡率相关。然而,目前鲜有研究分析非透析DKD患者血清Ca/Mg及其与患者营养状态的相关性,本研究对此进行探讨。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2017年1月至2019年6月在上海市第八人民医院肾内科就诊的非透析DKD患者139例。纳入标准:(1)DKD诊断符合2015年版《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》建议[6];(2)年龄≥18岁。排除标准:(1)合并糖尿病急性并发症(高血糖高渗状态、乳酸酸中毒、酮症酸中毒等);(2)伴有严重感染;(3)合并妊娠、肿瘤、外伤、精神疾病、肝功能异常、甲状腺功能异常、其他原因所致肾病等。
1.2 观察指标及检测方法收集患者性别、年龄、身高、体质量、糖尿病病程等一般资料,并计算患者体质量指数(BMI)。
生化指标检测:研究对象禁食12 h以上,在空腹静息状态下抽取静脉血,测定空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、血红蛋白(Hb)、铁蛋白、血清Ca、血清Mg等指标。收集患者空腹晨尿,测定尿白蛋白肌酐比值(ACR),以反映尿白蛋白水平。使用改良的肾脏病饮食改善公式(MDRD)估算患者的肾小球滤过率(eGFR)[7]。
营养状况调查:采用主观综合营养评价法(SGA)评估患者营养状况,根据近半年体质量、营养摄入、皮下脂肪、肌肉消耗程度、胃肠道状况、功能活动状况以及水肿情况等,将患者分为营养正常、轻中度营养不良和重度营养不良,将轻中度、重度营养不良患者合并进行统计分析。营养不良定义参照ISRNM专家小组提出的如下4项标准[8],至少符合3条可诊断。(1)生化指标:Alb < 38 g/L、PA < 300 mg/L、转铁蛋白 < 2.0 g/L、TC < 2.59 mmol/L(1.0 g/L);(2)身体组分:BMI < 22 kg/m2(< 65岁)或 < 23 kg/m2(>60岁),无意识的体质量丢失(3个月丢失5%或6个月丢失10%),体脂含量 < 10%等;(3)肌肉组织:总体肌肉质量3个月减少5%或6个月减少10%;(4)饮食摄入:低蛋白摄入(蛋白 < 0.8 g·kg-1·d-1)至少2个月。
1.3 分组方法根据血清白蛋白、血Ca、血Mg水平计算校正Ca和Ca/Mg。血清总Ca浓度(mg/L)=血清Ca浓度(mmol/L)×40.08。血清总Mg浓度(mg/L)=血清Mg浓度(mmol/L)×24.3。校正的血清Ca浓度=血清总Ca浓度+ 4-血清白蛋白。Ca/Mg=校正的血清Ca浓度除以血清Mg浓度。按血清Ca/Mg将患者分为3组:低Ca/Mg组(n=32),血清Ca/Mg≤3.5;(2)中Ca/Mg组(n=56),血清Ca/Mg为3.5~4.5;(3)高Ca/Mg组(n=51),血清Ca/Mg≥4.5。
1.4 统计学处理采用SPSS 19.0进行数据分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示,多组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,多组间比较采用非参数检验。计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验或校正的χ2检验。采用Spearman相关分析进行两变量间的相关性分析;对其中差异有统计学意义的指标进一步进行多因素线性回归分析。检验水准(α)为0.05。使用多因素logistic回归分析非透析DKD患者发生营养不良相关危险因素。
2 结果 2.1 各组患者一般临床资料比较139例患者中,男性79例、女性60例,年龄41~87岁,平均年龄(66.79±11.91)岁,其中营养不良者65例(46.76%)。结果(表 1)显示,3组患者年龄、性别、TC、TG、FPG、HbA1c、BMI、ACR、前白蛋白、转铁蛋白等差异均无统计学意义;3组患者间血清Ca、Mg、白蛋白、Hb、BUN、SCr、eGFR及SGA评分中营养不良患者比例差异均有统计学意义(P<0.05)。随着Ca/Mg的升高,患者Alb及Hb水平呈升高趋势(P<0.05),hsCRP及SGA评分中营养不良患者比例呈降低趋势(P<0.05)。
指标 | 低Ca/Mg组(n=32) | 中Ca/Mg组(n=56) | 高Ca/Mg组(n=51) | F/χ2值 | P值 |
性别(男/女) | 18/14 | 32/24 | 29/22 | 2.597 | 0.107 |
年龄/岁 | 68.84±10.71 | 67.85±13.47 | 65.41±11.32 | 0.692 | 0.503 |
Ca/(mmol·L-1) | 2.11±0.17 | 2.22±0.16 | 2.28±0.20 | 9.814 | <0.001 |
P/(mmol·L-1) | 1.28±0.59 | 1.29±0.25 | 1.26±0.29 | 0.083 | 0.920 |
Mg/(mmol·L-1) | 1.01±0.13 | 0.86±0.05 | 0.75±0.07 | 85.610 | <0.001 |
iPTH/(ng·mL-1) | 87.71±98.35 | 103.67±147.01 | 119.29±102.46 | 2.217 | 0.049 |
25(OH)D/(μg·mL-1) | 11.50±5.79 | 14.85±7.07 | 13.40±6.58 | 2.402 | 0.095 |
Alb/(g·L-1) | 34.65±7.33 | 37.55±6.41 | 38.66±5.57 | 4.467 | 0.013 |
PA/(mg·L-1) | 258.81±73.55 | 280.54±71.98 | 279.96±70.79 | 1.101 | 0.335 |
TG/(mmol·L-1) | 1.60(1.10,2.21) | 1.62(1.16,2.22) | 1.80(1.40,2.46) | 1.132 | 0.326 |
TC/(mmol·L-1) | 4.14±2.22 | 4.16±2.26 | 3.86±1.91 | 0.278 | 0.757 |
Hb/(mg·L-1) | 112.56±20.15 | 123.12±20.52 | 127.03±20.83 | 5.716 | 0.004 |
TSAT/% | 31.22±17.15 | 32.15±13.14 | 31.17±11.82 | 0.083 | 0.921 |
SF/(ng·mL-1) | 281.92±231.33 | 257.54±193.74 | 274.93±256.68 | 0.130 | 0.879 |
TRF/(g·L-1) | 1.93±0.35 | 1.89±0.26 | 1.97±0.23 | 0.183 | 0.781 |
FPG/(mmol·L-1) | 6.13±2.22 | 7.10±3.30 | 6.23±1.74 | 1.792 | 0.171 |
HbA1c/% | 7.01±2.02 | 7.31±2.84 | 7.21±1.96 | 0.157 | 0.855 |
hsCRP/(mg·L-1) | 3.12±3.54 | 2.65±2.31 | 2.22±1.74 | 3.115 | 0.048 |
BUN/(mmol·L-1) | 15.43±8.85 | 9.06±5.10 | 9.90±6.09 | 10.649 | 0.001 |
SCr/(μmol·L-1) | 292.41±214.63 | 146.27±121.41 | 153.56±100.91 | 12.440 | <0.001 |
eGFR/[mL·min-1· (1.73 m2)-1] | 35.55±29.70 | 63.14±36.14 | 55.56±31.81 | 8.017 | 0.001 |
ACR/(mg·g-1) | 400.00(176.74,1 776.75) | 395.00(45.05,1 208.25) | 324.00(52.00,1 027.00) | 3.528 | 0.171 |
SGA评分(营养不良) n(%) | 12(34.38) | 15(26.78) | 12(23.53) | 26.771 | 0.001 |
BMI/(kg·m-2) | 22.44±13.76 | 23.12±2.77 | 23.14±3.56 | 1.404 | 0.252 |
P: 磷;iPTH:全段甲状旁腺激素;Alb:白蛋白;PA:前白蛋白;TG:三酰甘油;TC:总胆固醇;Hb:血红蛋白;TSAT:转铁蛋白饱和度;SF:血清铁蛋白;TRF: 转铁蛋白;FPG:空腹血糖;HbA1c:糖化血红蛋白;hsCRP:高敏C反应蛋白;BUN:血尿素氮;SCr:血肌酐;eGFR:估算的肾小球滤过率;ACR:尿白蛋白肌酐比值;SGA:主观综合营养评价法;BMI:体质量指数 |
结果(表 2)显示,3组间CKD 1~2期、CKD 3期、CKD 4期患者比例差异无统计学意义;3组间CKD 5期患者比例差异有统计学意义(P=0.021)。
n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
CKD分期 | 低Ca/Mg组(n=32) | 中Ca/Mg组(n=56) | 高Ca/Mg组(n=51) | χ2值 | P值 | ||||||||||||||||||||||||
1~2期 | 5(15.6) | 18(32.2) | 20(39.2) | 5.186 | 0.075 | ||||||||||||||||||||||||
3期 | 10(31.2) | 21(37.5) | 18(35.2) | 0.349 | 0.840 | ||||||||||||||||||||||||
4期 | 6(18.8) | 9(16.1) | 7(13.7) | 0.377 | 0.828 | ||||||||||||||||||||||||
5期 | 11(34.3) | 8(14.3) | 6(11.7) | 7.685 | 0.021 | ||||||||||||||||||||||||
CKD 1~2期:eGFR≥60 mL·min-1· (1.73 m2) -1;CKD 3期:30 mL·min-1· (1.73 m2)-1≤eGFR<60 mL·min-1· (1.73 m2)-1;CKD 4期:15 mL·min-1· (1.73 m2) -1≤eGFR<30 mL·min-1· (1.73 m2) -1;CKD 5期:eGFR<15 mL·min-1· (1.73 m2)-1 |
结果(表 3)显示:139例患者血清Ca/Mg与年龄、hsCRP水平、BUN水平、SCr水平负相关(P<0.05);与eGFR、iPTH、Alb及Hb水平正相关(P<0.05);与性别、PA、TG、TC、ACR无显著相关性。
N=139 | |||||||||||||||||||||||||||||
变量 | r值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||||
年龄 | -0.199 | 0.019 | |||||||||||||||||||||||||||
性别 | 0.033 | 0.702 | |||||||||||||||||||||||||||
hsCRP | -0.294 | 0.013 | |||||||||||||||||||||||||||
iPTH | 0.101 | 0.037 | |||||||||||||||||||||||||||
Hb | 0.266 | 0.002 | |||||||||||||||||||||||||||
Alb | 0.193 | 0.023 | |||||||||||||||||||||||||||
PA | 0.072 | 0.398 | |||||||||||||||||||||||||||
BUN | -0.328 | 0.004 | |||||||||||||||||||||||||||
SCr | -0.366 | 0.005 | |||||||||||||||||||||||||||
eGFR | 0.266 | 0.010 | |||||||||||||||||||||||||||
TG | 0.111 | 0.198 | |||||||||||||||||||||||||||
TC | 0.024 | 0.781 | |||||||||||||||||||||||||||
ACR | -0.167 | 0.067 | |||||||||||||||||||||||||||
hsCRP:高敏C反应蛋白;iPTH:全段甲状旁腺激素;Hb:血红蛋白;Alb:血清白蛋白;PA:前白蛋白;BUN:血尿素氮;SCr:血肌酐;eGFR:估算的肾小球滤过率;TG:三酰甘油;TC:胆固醇;ACR:尿白蛋白肌酐比值 |
结果(表 4)显示:非透析DKD患者血清Ca/Mg与年龄及hsCRP水平负相关(P<0.05),而与iPTH、Hb、Alb水平正相关(P<0.05)。
N=139 | |||||||||||||||||||||||||||||
变量 | β值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||||
年龄 | -0.015 | 0.016 | |||||||||||||||||||||||||||
hsCRP | -0.010 | 0.028 | |||||||||||||||||||||||||||
iPTH | 0.012 | 0.046 | |||||||||||||||||||||||||||
Hb | 0.008 | 0.049 | |||||||||||||||||||||||||||
Alb | 0.023 | 0.041 | |||||||||||||||||||||||||||
BUN | -0.021 | 0.183 | |||||||||||||||||||||||||||
SCr | -0.001 | 0.174 | |||||||||||||||||||||||||||
eGFR | 0.003 | 0.245 | |||||||||||||||||||||||||||
hsCRP:高敏C反应蛋白;iPTH:全段甲状旁腺激素;Hb:血红蛋白;Alb:血清白蛋白;PA:前白蛋白;SCr:血肌酐;BUN:血尿素氮;eGFR:估算的肾小球滤过率 |
结果(表 5)显示:校正年龄、hsCRP、iPTH、BUN、SCr、eGFR后,Ca/Mg与非透析DKD患者发生营养不良的风险独立相关(HR=0.506,95%CI 0.267~0.961,P=0.038)。
N=139 | |||||||||||||||||||||||||||||
变量 | HR(95%CI) | P值 | |||||||||||||||||||||||||||
年龄 | 0.976(0.943~1.011) | 0.177 | |||||||||||||||||||||||||||
hsCRP | 0.974(0.862~1.101) | 0.676 | |||||||||||||||||||||||||||
iPTH | 1.000(0.996~1.003) | 0.837 | |||||||||||||||||||||||||||
BUN | 1.089(0.990~1.198) | 0.078 | |||||||||||||||||||||||||||
SCr | 0.997(0.993~1.001) | 0.196 | |||||||||||||||||||||||||||
eGFR | 1.000(0.985~1.016) | 0.962 | |||||||||||||||||||||||||||
Ca/Mg | 0.506(0.267~0.961) | 0.038 | |||||||||||||||||||||||||||
hsCRP:高敏C反应蛋白;iPTH:全段甲状旁腺激素;BUN:血尿素氮;SCr:血肌酐;eGFR:估算的肾小球滤过率 |
DKD是糖尿病较为严重的微血管并发症,也是导致糖尿病患者慢性肾衰竭的重要原因。既往研究[9]显示,我国糖尿病患者中DKD的发生率约为35%,其中约7.5%的患者并发肾功能不全,而进展为终末期肾功能衰竭的患者可达1.5%。另有研究[10]证实,DKD尤其是发展至终末期肾衰竭的DKD患者常合并较为明显的营养不良。而合并营养不良的DKD患者的肾功能损伤将进一步加剧[11],最终发展为终末期肾衰竭的患者比例远大于1.5%的平均水平[12]。因此,关注DKD患者的营养状态已成为临床医师的共识。
导致DKD患者营养不良的原因主要有以下几方面:(1)蛋白质生成及摄入减少,与糖尿病患者常合并胃肠自主神经功能紊乱,导致食欲减退,主观摄入减少有关;(2)蛋白质丢失增加,与大量蛋白尿及处于微炎症状态、酸中毒等原因引起DKD高分解代谢相关;(3)生长激素/胰岛素样生长因子-1系统紊乱。本研究也发现3组DKD患者总营养不良发生率为46.7%,提示非透析DKD患者易发生营养不良,同时营养正常患者中处于CKD 5期患者占比显著高于另外两组,Alb及Hb水平低于另外两组,而SGA评分中营养不良患者占比高于另外两组,提示Ca/Mg越低的患者营养状态越差, 与既往研究[13]结果相符。
3.2 DKD患者Mg2+代谢情况及机制离子代谢异常也广泛存在于DKD患者中。其中,Mg2+是人体细胞内含量丰富的二价阳离子,其含量仅次于钾和磷。Mg2+是人体内多种酶的基本组成成分,作为多种酶的激活剂,参与300多种酶系统的代谢,在维持神经肌肉内膜电位中起重要作用,并参与维持葡萄糖在体内的自稳态,对2型糖尿病的发生、发展起重要作用[14]。目前相关研究[15]显示,低血Mg可能与血小板黏附功能障碍和血管钙化有关,影响微血管内皮的完整性,进而导致糖尿病大血管及微血管并发症的发生与发展。以下原因均会导致血清Mg的降低:(1)DKD病程初期肾小球高滤过状态,肾小球毛细血管基底膜增厚、系膜基质增加等病理改变,以及早期肾小球滤过率的增加均会导致肾脏对Mg的排出增加[16];(2)DKD患者存在微量蛋白尿或大量蛋白尿,可能导致Mg排出过多,同时蛋白尿可以直接导致肾小管损伤,而肾小管功能障碍影响Mg2+的重吸收[17];(3)2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症,而高胰岛素血症使细胞摄入Mg增多,从而导致血清Mg降低[18]。尽管近年来有研究[19-23]显示,MHD患者血清Mg水平与蛋白质能量消耗(PEW)有关,营养状况较好的MHD患者血清Mg水平较高,然而是否可单独用血清Mg来预测DKD患者营养不良的发生率仍然存在争议。
3.3 非透析DKD患者Ca/Mg与营养状态指标的相关性本研究发现,随着血清Ca/Mg升高,非透析DKD患者Alb及Hb水平呈升高趋势,SGA评分中营养不良患者比例呈降低趋势(P<0.05);Spearman分析进一步显示,血清Ca/Mg与eGFR、血清Alb及Hb正相关,与患者BUN、SCr负相关,提示在非透析DKD进展中,血清Ca/Mg与患者的营养状态存在一定相关性,可能是该类患者发生营养不良的相关因素之一。但国外研究[5]发现,MHD患者血清Ca/Mg与其血清Alb、血清总蛋白、Hb水平负相关。
本研究结论与国外学者研究[5]结论不同,可能主要与观察人群不同有关。MHD患者与非MHD患者离子代谢及蛋白质能量代谢各有其特点。MHD患者因残余肾功能的进一步丢失以及血液透析,更易导致血液Mg浓度的降低,而非透析DKD患者的钙镁代谢水平更依赖于患者肾功能及蛋白尿程度。同时,MHD患者较非透析CKD患者更常应用调节钙磷代谢的药物,导致血Ca代谢受到医源性影响。此外,本研究多因素线性回归分析发现,DKD患者年龄、hsCRP与其血清Ca/Mg负相关,提示年龄、炎症状态对患者Ca、Mg离子代谢产生影响,但仍有待进一步研究。
综上所述,非透析DKD患者的营养状态与其血清Ca/Mg相关,血清Ca/Mg为该类患者发生营养不良的独立危险因素。但是本研究样本量较小,同时未分析处于不同CKD分期的DKD患者血清Ca/Mg与其营养状态的相关性,今后尚需进行更大样本量、更长随访时间及分组更细致的前瞻性研究,以补充和完善结论。
利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。
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