2021, Vol. 28
2. 复旦大学附属中山医院放射科, 上海市影像医学研究所, 上海 200032;
3. 复旦大学附属中山医院病理科, 上海 200032
2. Department of Radiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai institute of imaging Medicine, Shanghai 200032, China;
3. Department of Pathology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendo-crine neoplasms，pNEN)是一类生物学行为呈高度异质性的肿瘤，既可惰性生长，亦可侵袭性生长，甚至早期发生转移，其生物学行为可能随着疾病的进展而变化。近年来，pNEN的发病率明显上升，随着检查技术的进步和健康体检的普及，pNEN的临床检出率亦呈上升趋势[1]。WHO 2017年消化系统肿瘤分类标准[2]将pNEN分为分化好的胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNET)和分化差的胰腺神经内分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC)。不同病理级别pNEN的生物学行为各异，患者的预后差别显著。因此，准确判断pNEN的病理分级，有助于临床治疗方案的制订和患者的预后评估。
本课题组前期研究[3-4]发现，肿瘤的大小、形状、边缘、MRI信号均质程度、胰腺外侵犯和转移等有助于术前预测pNEN的病理分级。弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)可以通过人体组织中水分子布朗运动的受限差异，来反映不同组织的信息。其量化参数表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)可定量反映组织内细胞的密集程度，可应用于良恶性病变的鉴别诊断、预后判断及疗效评估等。本研究探讨ADC对pNEN术前病理分级的预测价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2015年3月至2019年6月复旦大学附属中山医院诊治的pNEN患者72例，其中男性43例、女性29例，年龄15~77岁，平均年龄(54±15)岁。30例患者有临床症状，包括低血糖综合征5例、腹痛或腹胀不适23例、黄疸2例；42例患者无明显临床症状。
纳入标准：(1)经手术病理确诊为pNEN；(2)术前进行MRI常规和DWI扫描；(3)MRI检查前未接受过其他治疗；(4)MRI检查与手术间隔时间不超过1个月。排除标准：(1)图像质量不佳，不能用于诊断和分析；(2)肿瘤太小，导致ADC的测量受容积效应影响。
1.2 MRI检查方法MR检查仪包括Siemens Magnetom Avanto 1.5 Tesla超导MR机、Siemens Magnetom Aera 1.5 Tesla超导MR机。所有患者均进行常规MRI平扫、增强扫描和DWI扫描。平扫序列包括脂肪抑制屏气快速自旋回波T2WI、梯度回波正反相位T1WI；增强扫描采用三维容积间插重建梯度回波抑脂T1WI序列，对比剂采用Gd-DTPA(剂量为0.1 mmol/kg)；DWI扫描采用呼吸门控技术，横断面单次激发平面回波成像序列：TR 8 000 ms，TE 67 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，FOV 380×380 mm，b值选取0和800 s/mm2。
1.3 图像分析由2名具有10年以上腹部MRI诊断经验的放射科医师在仅知晓患者为pNEN、不知晓手术及病理分级结果的情况下，通过PACS系统共同阅片，观察瘤灶特征，并达成一致意见。在后处理工作站上首先结合平扫、DWI及增强图像明确胰腺中瘤灶的位置，然后在DWI图像上对应的瘤灶实性区域测量瘤灶ADC。ADC测量方法：选择信号最低的肿瘤区，尽量避开囊变、坏死区域，手动绘制感兴趣区域(ROI)，测量2次ADC，取平均值；在瘤灶上下层面且远离发病部位的胰腺实性区域勾画ROI，测量2次胰腺ADC，取平均值。
1.4 病理分析参照WHO 2017年消化系统肿瘤分类标准[2]，将pNEN按照肿瘤细胞增殖指数Ki-67和有丝分裂指数分为pNET G1组、pNET G2组、pNET G3组和pNEC G3组(表 1)。记录患者术后免疫组化病理报告中瘤灶的Ki-67值。
| 分类 | 分组 | Ki-67/% | 有丝分裂指数(个/10HPF) |
| pNET | pNET G1组 | <3 | <2 |
| pNET G2组 | 3~20 | 2~20 | |
| pNET G3组 | >20 | >20 | |
| pNEC | pNEC G3组 | >20 | >20 |
采用SPSS 24.0软件进行统计分析。经Kolmogorov-Smirnov检验，所有纳入计量资料符合正态分布，以x±s表示，采用单因素方差分析。采用Spearman法分析pNEN瘤灶ADC与Ki-67的相关性；采用LSD法进行各组间瘤灶ADC、胰腺ADC和Ki-67的两两比较；采用ROC分析pNEN瘤灶ADC对病理分级的诊断效能。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 pNEN的ADC和Ki-67值的比较72例pNEN均为单发，pNET G1组18例、pNET G2组36例、pNET G3组13例、pNEC G3组5例。结果(表 2)显示：4组间瘤灶ADC差异有统计学意义(F=75.474，P < 0.001)，胰腺ADC差异无统计学意义(F=1.257，P=0.296)，瘤灶Ki-67值差异有统计学意义(F=108.653，P < 0.001)。图 1示不同病理级别组pNEN的影像学表现。
| 组别 | 瘤灶ADC×10-3/(mm2·s-1) | 胰腺ADC×10-3/(mm2·s-1) | 瘤灶Ki-67/% |
| pNET G1组(n=18) | 1.79±0.19 | 2.04±0.23 | 1.47±0.49 |
| pNET G2组(n=36) | 1.39±0.14 | 1.98±0.16 | 7.22±4.73 |
| pNET G3组(n=13) | 1.04±0.15 | 1.93±0.12 | 38.46±15.46 |
| pNEC G3组(n=5) | 0.94±0.11 | 1.96±0.14 | 62.00±17.89 |
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| 图 1 各病理级别pNEN的T2WI、DWI和ADC A~C: pNET G1，瘤灶ADC 1.882×10-3 mm2/s，Ki-67为2%; D~F: pNET G2，瘤灶ADC 1.335×10-3 mm2/s，Ki-67为5%; G~I: pNET G3，瘤灶ADC 0.962 ×10-3 mm2/s，Ki-67为25%; J~L: pNEC G3，瘤灶ADC 0.937×10-3 mm2/s，Ki-67为60%。 |
pNET G1组与pNET G2组、pNET G1组与pNET G3组、pNET G1组与pNEC G3组、pNET G2组与pNET G3组、pNET G2组与pNEC G3组间瘤灶ADC差异均有统计学意义(P < 0.001)；pNET G3组与pNEC G3组间瘤灶ADC差异无统计学意义(P=0.233)。
2.2 pNEN瘤灶ADC与Ki-67的相关性结果(图 2)显示：pNEN瘤灶ADC与Ki-67负相关(r=-0.845，P < 0.001)。
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| 图 2 pNEN瘤灶ADC与Ki-67相关性 |
结果(图 3)显示：ADC以1.596×10-3 mm2/s为界值，区分pNET G1与G2的灵敏度为97.22%、特异度为83.33%，AUC为0.941(Z=13.340，P < 0.001)；ADC以1.103×10-3 mm2/s为界值，区分pNET G2与G3的灵敏度为83.33%、特异度为100%，AUC为0.968(Z=18.830，P < 0.001)。在G3级pNEN中，分化好的pNET G3与分化差的pNEC G3组间瘤灶ADC差异无统计学意义，故无法以瘤灶ADC来区分pNET G3与pNEC G3。
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| 图 3 术前瘤灶ADC对pNEN分级的ROC曲线 A: ADC区分pNEN G1与G2; B: ADC区分pNEN G2与G3。 |
所有胰腺神经内分泌肿瘤均具有不同程度的恶性潜能，随着病理级别的增高，其恶性程度升高。pNEN的病理级别与其生物学行为、患者的预后及临床治疗方案的选择密切相关[5-7]。
本研究结果表明，随着pNEN病理级别的增高，瘤灶ADC呈现递降趋势，与肿瘤细胞增殖指数Ki-67负相关，与国内外相关研究[8-10]结果一致。pNEN瘤灶与Ki-67负相关的原因如下：(1)高级别pNEN细胞的增殖速度更快，瘤体内细胞数目增多、细胞排列更加紧密，使细胞周围间隙减小，导致水分子自由弥散受到限制；(2)不同病理级别pNEN肿瘤细胞的分化差异使细胞内核浆比例改变，导致水分子弥散运动的受限程度不同。
本研究结果显示，高级别与低级别pNEN瘤灶ADC的差异存在统计学意义，ADC以1.596×10-3 mm2/s为界值区分pNET G1与G2的灵敏度和特异度高，具有较高的诊断效能；ADC以1.103×10-3 mm2/s为界值区分pNET G2与G3的灵敏度和特异度较高，也具有较高的诊断效能。因此，采用ADC有助于术前pNEN病理分级的评估。此研究结果与国内外相关文献[8, 11-12]报道相符。对于无法手术治疗的pNEN患者，准确预测肿瘤的病理分级有助于制订精准治疗方案，改善患者预后。此外，本研究中，pNET G3与pNEC G3瘤灶ADC差异无统计学意义，可能与pNEC G3发病率较低，导致纳入样本量偏少有关，有待于今后加大样本量进一步研究。
本研究不足之处：(1)由于是回顾性研究，扫描数据并不来源于同一台MR机，对ADC测值可能产生一定影响；(2)部分病例肿瘤体积较小或内部囊变、坏死成分较多，ADC测量受到影响。
综上所述，不同病理级别pNEN的ADC差异有统计学意义，与Ki-67负相关，ADC可区分低级别和高级别的pNEN，因此术前可采用ADC预测pNEN的病理分级。但是由于ADC测量易受到多种因素影响，今后可选择肿瘤信号与胰腺正常实质信号的比值等更客观的指标，以提高术前评估pNEN病理分级的准确性。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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