2021, Vol. 28
2. 上海交通大学医学院附属新华医院心内科, 上海 200092
2. Department of Cardiology Medicine, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China
缺血性心脏疾病仍然是全民健康损失的主要因素，全球范围内每年心绞痛发生率逐年升高[1]。稳定型心绞痛是稳定性冠心病患者最常见的症状。由于反复出现心肌缺血，心绞痛症状会严重限制患者每天的活动量及活动耐力，为其生活质量带来巨大负面影响。
心率是心肌氧耗的主要影响因素，心率增快会缩短心脏周期，从而减少收缩期灌注，进一步降低心肌氧供。心肌氧耗平衡失调可导致心肌缺血，从而诱发心绞痛症状[2]。美托洛尔是β受体阻滞剂(beta-blockers，BB)，是抗心绞痛治疗、改善心绞痛症状的一线药物。但在CLARIFY注册研究[3]中，只有25%的心绞痛患者心率达标(< 60次/min)。伊伐布雷定可选择性抑制窦房结的钾离子通道，从而减慢窦性心律，本研究旨在探讨联合使用美托洛尔和伊伐布雷定对稳定型心绞痛患者的临床预后影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2019年1月至2020年1月上海交通大学医学院附属新华医院收治的稳定型心绞痛患者126例，随机分为试验组(n=63)和对照组(n=63)。纳入标准：平均年龄>18岁；诊断为冠心病及稳定型心绞痛；病史≥3个月。排除标准：静息心率 < 60次/min；存在房室传导阻滞及房颤、房扑；对试验药物有过敏史者；已使用维拉帕米或地尔硫卓等减慢心率的药物；既往有心肌梗死病史；合并有终末期疾病，例如癌症，严重肝脏、呼吸系统及肾脏疾病，严重神经及精神性疾病，严重脑血管狭窄；怀孕及哺乳期、有生育需求的女性患者。本研究经上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会审批(XHEC-D-2021-015)，所有患者均知情且签署知情同意书。
1.2 治疗方案对照组在常规治疗基础上加用美托洛尔缓释片(47.5 mg/片；J20150044，阿斯利康公司，美国)，每天1次，初始剂量23.75 mg，2周内加量至47.50 mg。试验组联合使用美托洛尔和伊伐布雷定口服治疗。伊伐布雷定(5 mg/片；H20150217, 施维雅，法国)，初始计量为5 mg，每天2次。临床医师根据心率特点调整其用量。所有患者治疗8周后评价效果。
1.3 观察指标 1.3.1 心率测量试验组和对照组在药物治疗前后的心率。
1.3.2 心绞痛疗效判定(1) 显效：症状消失或基本消失；(2)有效：疼痛发作次数减少、程度减弱及持续时间缩短；(3)无效：症状基本同前；(4)加重：疼痛发作次数、程度增加及持续时间延长。
1.3.3 短期预后治疗8周后，统计所有患者的不良心血管事件发生情况，包括心源性猝死、再发心梗、室壁瘤形成及恶性心律失常等。
1.4 统计学处理采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。根据统计学变量分析要求，通过文献回顾、统计我院既往手术量，应用组间均数差别的方法估测样本量为116例。根据纳入及排除标准，选择126例合格患者。符合正态分布的计量资料以x±s表示，治疗前后心率对比采用配对t检验。计数资料以n(%)表示，采用Fisher确切概率法检验。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析结果(表 1)显示：2组患者性别、年龄、体质量指数、血压、合并症等基线资料差异均无统计学意义。
| 指标 | 试验组(n=63) | 对照组(n=63) | t/χ2值 | P值 |
| 男性n(%) | 33(52.4) | 35(55.6) | 0.037 | 0.837 |
| 年龄/岁 | 67.2±4.3 | 67.5±4.1 | 0.316 | 0.579 |
| 体质量指数/(kg·m-2) | 25.3±2.3 | 25.6±2.5 | 0.097 | 0.613 |
| 收缩压/mmHg | 136.3±10.5 | 134.2±11.2 | 0.031 | 0.861 |
| 舒张压/mmHg | 84.7±8.6 | 82.3±9.2 | 0.029 | 0.829 |
| 血肌酐/(mmol·L-1) | 79.65±13.47 | 78.27±15.36 | 3.635 | 0.063 |
| 尿素氮/(mmol·L-1) | 4.83±0.76 | 4.96±0.82 | 0.817 | 0.283 |
| 合并症n(%) | ||||
| 高血压 | 41(65.1) | 44(69.8) | 0.039 | 0.832 |
| 2型糖尿病 | 40(63.5) | 42(66.7) | 0.030 | 0.819 |
| 高脂血症 | 43(68.3) | 42(62.3) | 0.253 | 0.793 |
结果(表 2)显示：治疗前，试验组和对照组的心率差异无统计学意义(t=0.273，P=0.479)。治疗8周后，试验组心率显著降低，与对照组差异有统计学意义(t=3.279, P=0.037)，无患者美托洛尔不耐受或不能加到47.50 mg。
| 次/min | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
| 试验组(n=63) | 84.93±9.17 | 59.13±9.26 | 11.247 | 0.029 | |||||||||||||||||||||||||
| 对照组(n=63) | 85.37±8.92 | 67.13±8.43 | 9.027 | 0.043 | |||||||||||||||||||||||||
结果(表 3)显示：治疗8周后，试验组心绞痛疗效显著优于对照组，总有效率为87.3%，对照组有效率为76.2%，差异有统计学意义(χ2=4.79，P=0.039)。
结果(表 4)显示：随访8周后，2组患者的心源性死亡及室壁瘤形成率差异无统计学意义(P=0.327、0.523)；而试验组再发心梗及恶性心律失常的发病率显著下降，与对照组差异有统计学意义(P=0.030、0.011)。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 心源性死亡 | 再发心梗 | 室壁瘤形成 | 恶性心律失常 | |||||||||||||||||||||||||
| 试验组(n=63) | 1(1.6) | 3(4.8) | 4(6.3) | 1(1.6) | |||||||||||||||||||||||||
| 对照组(n=63) | 2(3.2) | 9(14.3) | 5(7.9) | 7(11.1) | |||||||||||||||||||||||||
心率是心肌细胞氧供的决定因素，心率增加，心肌细胞缺血及心绞痛会因增加的氧供需求和舒张期灌注时间减少而进展。因此，减慢心率是改善心肌缺血症状及慢性心绞痛患者生活质量的主要治疗策略[4]。
伊伐布雷定治疗慢性心绞痛有循证学依据[5]。伊伐布雷定可通过选择性抑制钾离子通道降低舒张期去极化斜率而减慢心率，并且呈剂量依赖性，但此过程并不影响心肌收缩功能及冠脉紧张度、全身血管阻力[6]。伊伐布雷定联合BB的优势在既往多项验[7-10]中已得到证明。ASSOCISTE研究[11]表明，阿替洛尔联合伊伐布雷定可改善运动负荷试验的参数。而在ADDITION研究[12]中，超过2 000例患者4个月随访后发现，伊伐布雷定联合BB可减慢稳定型心绞痛患者心率，减少每周心绞痛发作次数及使用硝酸酯类药物次数。本研究针对126例患者的小样本亦得出一致结论，发现联合用药可有效降低心率及明显改善心绞痛症状。同时，一项前瞻性、观察性、开放性研究[13]亦表明，慢性稳定型心绞痛患者接受联合治疗后可发挥抗心绞痛效应及改善生活质量，与本研究结论一致。
联合治疗的优势可能与伊伐布雷定可影响冠脉灌注有关。BB可直接降低心率，影响心肌收缩力及减慢房室传导、延长心脏舒张期，但会增加非缺血区域的血管阻力[14]，从而抵消其带来的优势。与BB不同，伊伐布雷定在减慢心率的同时，对心肌的收缩及松弛无影响，可协同BB发挥延长舒张期效应[15]。此外，与BB引起运动中患者(暴露α肾上腺素能)血管收缩效应不同，伊伐布雷定可保持冠脉扩张，同时增加冠脉血流储备及侧支灌注，促进侧支循环形成[16]，因而减少了心绞痛的发作。本研究亦表明，联合治疗组心绞痛缓解有效率显著高于BB单药治疗(87.3% vs 76.2%)。此外，一项针对伊伐布雷定联合比索洛尔治疗的稳定型心绞痛患者的观察研究[17]也表明，在减慢心率的基础上，伊伐布雷定可较大程度改善冠脉流速储备，进而带来额外的抗心绞痛效应。
综上所述，伊伐布雷定联合BB使用在心绞痛患者人群中有效且安全。对于稳定型心绞痛患者，联合治疗可带来更多临床获益，尤其可用于单独使用BB不能控制心绞痛发作或不能耐受最大剂量BB的患者。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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