2021, Vol. 28
2. 复旦大学附属中山医院血液科, 上海 200032;
3. 复旦大学附属金山医院血液科, 上海 201508;
4. 复旦大学附属闵行医院血液科, 上海 201100;
5. 复旦大学附属中山医院实验研究中心, 上海 200032
2. Department of Hematology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Department of Hematology, Jinshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201508, China;
4. Department of Hematology, Minhang Hospital, Fudan University, Shanghai 201100, China;
5. Biomedical Research Center, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
原发性免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia, ITP)是一种常见的获得性自身免疫性出血性疾病，以免疫介导的血小板减少及相应的出血表现为特征[1]。国外流行病学研究[2]显示，60岁以上的老年人是ITP的高发人群，其年发病率为5~9/10万，远高于年轻人群的2.94/10万。部分重症患者可由于血小板极度低下而出现危及生命的内脏和颅内出血，其中老年患者的出血风险显著高于年轻患者[3-4]，需迅速提升血小板计数至安全范围。
目前ITP的一线治疗仍以糖皮质激素为基础，重症患者则可联合大剂量静脉丙种球蛋白(intravenous immunoglobin, IVIg)。然而除抗体和/或T细胞介导的血小板破坏外，自身免疫异常介导的巨核细胞功能受损(表现为巨核细胞发育不良与血小板释放障碍)引起的血小板产生减少也是ITP的关键发病机制之一[1, 5]。
血小板生成素(thrombopoietin, TPO)是调节血小板生成与促进巨核细胞发育的内源性因子，其在大多数ITP患者体内却相对不足。重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)是利用基因重组技术合成的天然TPO类似物，已有部分研究[6-7]显示其可有效提高ITP患者血小板计数。同时，近几年来国内ITP诊疗指南[8-9]也已将rhTPO列入重症ITP患者的紧急治疗药物，但针对老年重症ITP患者这一特殊群体的疗效尚不明确。本研究采用回顾性研究的方法，探讨rhTPO在老年重症ITP患者一线治疗中的价值。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析2016年3月至2019年11月复旦大学附属中山医院青浦分院血液科和复旦大学附属金山医院血液科收治的36例初治老年(≥65岁)重症ITP患者的临床资料。其中22例患者接受rhTPO联合经典一线方案(肾上腺糖皮质激素±IVIg)治疗(rhTPO组)，14例仅接受经典一线方案治疗(对照组)。36例患者均符合2020版成人ITP诊疗指南[8]所建议的重症ITP诊断标准：血小板(blood platelet，PLT)＜10×109/L且就诊时存在需要治疗的出血症状。记录患者年龄、性别、PLT基线、出血症状并计算出血评分、巨核细胞计数、淋巴细胞计数及比例、免疫球蛋白、合并症、治疗方案、治疗后历次PLT计数及不良反应等。本研究经复旦大学附属中山医院青浦分院伦理委员会批准(青医2020-13)，所有患者均知情并签署知情同意书。
1.2 治疗方案对照组接受经典一线治疗方案，即肾上腺糖皮质激素±IVIg，糖皮质激素治疗方案包括大剂量地塞米松40 mg/d连续4 d冲击治疗或甲泼尼龙60~120 mg/d逐渐减量；rhTPO组患者在此基础上加用rhTPO 15 000 U/d皮下注射，至PLT计数明显上升(一般为PLT≥100×109/L)时停药，最长不超过14 d。rhTPO组患者平均使用rhTPO治疗(7.9±2.3) d，停用rhTPO时PLT计数平均为(165.7±136.7)×109/L。治疗过程中2组均有患者使用大剂量IVIg和输注PLT。
1.3 短期疗效评估参照2020年中国专家共识建议的疗效标准[8]，结合本研究特点，以治疗起始14 d内达到PLT计数的最高值为依据，分为短期完全反应、短期有效及短期无效。短期完全反应：PLT大于或等于100×109/L且没有出血。短期有效：PLT≥30×109/L，至少比基础PLT计数增加2倍且没有出血，但未达到短期完全反应标准。短期无效：治疗后PLT＜30×109/L或有出血。短期总有效率为短期完全反应率+短期有效率。起效时间定义为从治疗开始至首次PLT≥30×109/L的天数。
1.4 统计学处理采用GraphPad Prism 8.0.2软件进行统计分析及作图。符合正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示。2组间比较采用两独立样本t检验或非参数检验；计数资料以n(%)表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Pearson相关分析2组间相关性。所有统计学检验均为双侧检验，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 纳入流程图和一般资料分析研究对象的纳入流程图见图 1。结果(表 1)显示：rhTPO组与对照组在年龄、性别构成比、PLT基线水平、出血评分、合并使用丙种球蛋白及PLT输注例数间差异无统计学意义。
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| 图 1 病例筛选方案 |
| 指标 | rhTPO组 (n=22) |
对照组 (n=14) |
t值 | P值 |
| 年龄/岁 | 74.8±6.6 | 77.0±5.2 | －1.064 | 0.295 |
| 性别(男/女) | 7/15 | 9/5 | / | 0.087 |
| 血小板基线(×109/L) | 5.0±3.9 | 4.3±2.7 | 0.600 | 0.553 |
| 出血评分 | 4.0±1.6 | 4.6±2.4 | 0.936 | 0.356 |
| 大剂量静脉丙种球蛋白n(%) | 5(22.7) | 3(21.4) | / | >0.999 |
| 血小板输注n(%) | 8(36.4) | 6(42.9) | / | 0.738 |
结果(表 2)显示：rhTPO组与对照组的短期总有效率分别为100%(22/22)和92.9%(13/14)，而2组的短期完全反应率分别为72.7%(16/22)和64.3%(9/14)。rhTPO组的短期总有效率与短期完全反应率高于对照组，但差异均无统计学意义。进一步比较rhTPO在未使用IVIg患者中的治疗反应，结果显示rhTPO组的短期总有效率为100%(17/17)，对照组为90.9%(10/11)，而短期完全反应率则分别为64.7%(11/17)和54.6%(6/11)，但差异无统计学意义。即使进一步排除PLT输注对治疗的影响，rhTPO组与对照组的短期总有效率和完全反应率的差异仍无统计学意义。
| 指标 | 老年重症ITP患者 | P值 | 未输注IVIg | P值 | 未输注IVIg与血小板 | P值 | |||
| rhTPO组 (n=22) |
对照组 (n=14) |
rhTPO组 (n=17) |
对照组 (n=11) |
rhTPO组 (n=12) |
对照组 (n=7) |
||||
| 总有效率n(%) | 22(100) | 13(92.9) | 0.389 | 17(100) | 10(90.9) | 0.393 | 12(100) | 6(85.7) | 0.368 |
| 完全反应率n(%) | 16(72.7) | 9(64.3) | 0.716 | 11(64.7) | 6(54.6) | 0.701 | 8(66.7) | 3(42.9) | 0.377 |
| 起效时间/d | 4.0(3.0, 6.0) | 6.0(4.0, 7.3) | 0.026 | 4.3±2.1 | 6.5±3.4 | 0.046 | 3.0(2.25, 5.0) | 7.0(4.0, 10.0) | 0.007 |
| 血小板峰值(×109/L) | 167.8±135.5 | 126.9±82.9 | 0.320 | 121.2±43.6 | 97.7±52.4 | 0.210 | 126.8±42.9 | 79.3±42.0 | 0.031 |
| 血小板达峰时间/d | 7.6±2.5 | 8.9±1.8 | 0.085 | 7.0±2.0 | 8.9±2.0 | 0.022 | 6.5±2.0 | 5.1±3.0 | 0.045 |
结果(表 2)显示：治疗起始后14 d内，rhTPO组中位起效时间为4.0(3.0, 6.0) d，显著短于对照组的6.0(4.0, 7.3) d (P=0.026)。在未接受IVIg治疗的患者中，rhTPO组起效时间仍显著短于对照组[(4.3±2.1) d vs(6.5±3.4) d，P=0.046]；进一步排除使用PLT输注的患者，趋势仍保持一致，rhTPO组的中位起效时间为3.0(2.3, 5.0) d，显著短于对照组的7.0(4.0, 10.0) d(P=0.007)。
2.4 血小板峰值结果(表 2)显示：rhTPO组的PLT峰值为(167.8 ± 135.5)×109/L，对照组为(126.9±82.9)×109/L，差异无统计学意义(P=0.320)。2组PLT达峰时间差异也无统计学意义(P=0.085)。在未接受IVIg和PLT输注的患者中，rhTPO组的PLT峰值则显著高于对照组[(126.8±42.9)×109/L vs (79.3±42.0)×109/L，P=0.031]。rhTPO组和对照组分别有2例和1例患者的PLT峰值高于300×109/L。
2.5 影响起效时间的相关因素rhTPO组患者年龄与其起效时间无相关性(P=0.860)，性别差异对起效时间亦无明显影响(P=0.106)。此外，初始骨髓巨核细胞数增多的患者，其起效时间并不短于初始巨核细胞数正常的患者。其他相关因素如淋巴细胞计数、免疫球蛋白定量等，均与起效时间之间无相关性。
3 讨论rhTPO是利用基因重组技术合成的天然TPO类似物，可直接作用于TPO受体激活下游信号转导途径，促进巨核细胞发育成熟及PLT生成。rhTPO在国内广泛应用于化疗后骨髓抑制所致的PLT减少。近年来研究[6-7, 10]显示，rhTPO联合肾上腺糖皮质激素、利妥昔单抗等药物可有效升高成人初发重症ITP患者的PLT计数，降低出血风险。本研究则聚焦于老年重症ITP患者这一特殊群体，探讨rhTPO联合肾上腺糖皮质激素在其一线治疗中的应用。就治疗反应率而言，无论是否纳入使用IVIg和PLT输注的患者，rhTPO组短期总有效率及短期完全反应率均高于对照组，但差异无统计学意义，可能原因是总体样本量较少。一项纳入196例成人ITP患者的随机对照研究[6]发现，无论是总有效率还是完全缓解率，联合rhTPO组都优于单用大剂量地塞米松组。在今后的研究中，增加样本量或可显示出rhTPO在老年重症ITP患者一线治疗中的疗效优势。
本研究的另一个重要发现是，rhTPO组在起效时间上显著短于对照组，其差异达2 d，同时该趋势在排除使用IVIg及PLT输注的患者后仍得到了维持，提示rhTPO可能独立于IVIg与PLT输注发挥着早期提高PLT计数的作用。国内有研究[11]亦认为，rhTPO可缩短达到完全缓解的时间，相对于年轻人群，老年重症ITP患者在相同的PLT计数下往往具有更高的出血可能及ITP相关死亡风险，故老年重症ITP患者快速提高PLT计数至安全范围的需求较非老年患者更为迫切。该结果提示，rhTPO联合激素治疗能够更为快速有效地提高PLT计数至安全范围，从而减少灾难性出血事件的发生。此外，本研究探索了可能影响rhTPO组患者起效时间的有关因素，未发现可预测rhTPO组患者起效时间的临床指标。
而在PLT峰值方面，本研究发现2组患者的PLT峰值与达峰时间差异均无统计学意义，但在未接受IVIg及PLT输注的患者中，rhTPO组的PLT峰值显著高于对照组，然而由于该亚组样本过少，其可靠性尚待进一步验证。此外，在2组患者中均存在PLT计数高于正常值的情况，但其所占比例均不高(rhTPO组9.1%，对照组7.1%)且差异无统计学意义。虽然rhTPO在孕妇ITP中使用也已经被证明安全有效[12]，但临床医师仍应关注应用rhTPO的老年患者PLT计数，警惕血栓形成，及早调整用药。
本研究存在一定局限性：由于是回顾性研究，2组患者在某些治疗手段与数据监测方面不能完全匹配，如肾上腺皮质激素治疗药物种类、给药途径及PLT检测间隔等；由于样本量相对较小以及缺乏进一步随访材料，对患者长期疗效的评估存在缺失，有待更大样本量及更长随访时间的前瞻性研究进一步验证rhTPO治疗老年重症ITP患者的近期和远期疗效。
综上所述，rhTPO一线治疗能够显著缩短老年重症ITP患者治疗起效时间，迅速升高老年重症ITP患者的血小板计数至安全范围，降低其出血风险。同时，在未能接受IVIg和PLT输注的老年重症患者中，rhTPO有效提高了患者的PLT峰值，侧面反映rhTPO可增加这部分患者的临床疗效。
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