2021, Vol. 28
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU) 为细胞周期特异性药，主要抑制S期肿瘤细胞，该药物的抗瘤谱较广，可单独使用或与其他药物联合使用进行胃肠肿瘤的辅助化疗和姑息治疗[1]。5-FU对消化道肿瘤及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。一次快速推注5-FU后，其血浆半衰期为10~20 min；缓慢静脉滴注时，其分解代谢比快速注射明显，毒性降低[2]。该药是一种时间依赖性药物，需维持足够长时间稳定的药物浓度才有利于杀灭肿瘤细胞。研究[3]表明，持续静脉灌注5-FU可维持有效血药浓度，使癌细胞暴露于5-FU的时间延长，从而提高疗效。
随着医学研究的发展，持续化疗给药技术有了很大的进展，并且应用到胃肠肿瘤患者的化疗中。便携式输注泵(亦称“便携式化疗泵”，下简称“输注泵”)持续静脉给药是一种优于静脉输注化疗的新型治疗模式[4]。输注泵通过储药囊所具备的弹力收缩作用，对药物输出速度进行控制，利用持续弹性压力将液体输注到患者体内，维持血药浓度，延长药物在体内的留驻时间，提升抗癌活性，降低化疗药物的不良反应[5]。
2019年3月至2019年6月，我院临床使用输注泵对483例患者进行5-FU化疗时发现，19例患者输注时间显著延长，临床使用时间差异显著。鉴于19例输注时间延长的均为5-FU粉针剂，而使用输注泵持续输注5-FU注射液未出现明显的输注时间延长现象，本研究对2种5-FU粉针剂在便携式输注泵中输液时间在实验室条件下的进行测定，并与5-FU注射液进行对比分析，以期找到导致其临床使用时间延长的原因，规范临床用药。
1 材料与方法 1.1 测试和对照用药品测试用药品：注射用5-FU，0.25 g/支(A公司，20181001，下简称“5-FU-A”)；注射用5-FU，0.25 g/支(B公司，20181102，下简称“5-FU-B”)。对照用药品：5-FU注射液，0.25 g/10 mL (上海旭东海普药业有限公司，FA180714)。
1.2 主要试剂及仪器溶剂：无菌注射用水(上海信谊金朱药业有限公司，1910512)、氯化钠注射液(百特医疗用品有限公司，S1812012)。仪器设备：分析天平(Mettler Toledo，XP6002S)，水浴(Thermo fisher，2838)，温度计(IKA，ETS-D5)，药用震荡器(苏州市东吴医用电子仪器厂，WZR-D951A)，紫外分光光度计(Perkin Elmer, Lambda 35)，渗透压仪(Advanced Instrument Inc, 3250)，浊度仪(Merck公司，Turbiquant 3000IR)。耗材：Infusor LV5便携式输注泵(百特医疗用品股份公司，2C1009K)，60 mL一次性注射器(保安医疗用品有限公司)。
1.3 药液配制5-FU注射液的输注液(对照用)：取5-FU注射液0.25 g/10 mL 15支，先向输注泵中加入注射用水70 mL，再将所有药液转移至输注泵中，混匀。注射用5-FU的输注液：取注射用5-FU 0.25 g 15支，每支加入10 mL的注射用水，在振荡器震荡10 min，充分溶解，先向输注泵中加入注射用水70 mL，再将所有药液转移至输注泵中，混匀。注射用5-FU输注液的过滤液：取注射用5-FU 0.25 g 15支，每支加入10 mL的注射用水，在振荡器震荡10 min，充分溶解，先向输注泵中加入注射用水70 mL，再将所有药液经0.22 μm的无菌微孔滤膜过滤后转移至输注泵中，混匀。
1.4 药液输注时间/流速测定采用水浴控制待测便携式输注泵的输注环境温度约为31℃，将鲁尔接头与针连接上，先放出部分药液以排出管内空气，然后开始输注并计时。药液均收集到250 mL的大收集瓶中。此处保持储液囊与鲁尔接头在同一高度。使用Lab X软件，每隔15 min自动读取收集到的药液重量，直至溶液全部流出。记录输液泵中5-FU从开始输注到输注完毕的总时间。
1.5 取样测试药液均在输注过程中不同时间点取样进行检测，计时开始的取样点为0 h，取样量约为5 mL，随后分别在18、24、42 h和近终点取样进行测试并记录输液环境温度。根据《中华人民共和国药典》(2015版)要求，测定渗透压[6]、pH值[7]、可见异物[8]、澄清度[9-10]、含量[11]。
1.6 2种5-FU粉针剂药液过滤前后差异对比分别取5-FU-A、5-FU-B各1支，每支分别加入10 mL的注射用水，在振荡器震荡10 min充分溶解，分别用针筒抽取9 mL药液经0.22 μm的微孔滤膜过滤，对过滤后药液和西林瓶中剩余1 mL药液进行含量测定[11]。
2 结果 2.1 药液输注时间/流速Lab X软件每隔15 min自动读取收集到瓶中的药液质量，按照如下流速计算公式，计算每小时的流速以及总输注时间内的平均流速。5-FU输注时间及平均流速测试结果见表 1、图 1。总输注时间的判定为恒重质量减去约1 g，因为观察到在质量恒重前约1 g时，弹性储液囊两边已经开始显现凸起的颗粒，代表即将输注完毕。
| 药液名称 | 总输注时间/ h |
平均流速/ (mL·h-1) |
浊度值/ NTU |
| 5-FU注射液 | 51.5 | 4.3 | 0.01 |
| 5-FU-A(过滤) | 49.5 | 4.5 | 0.01 |
| 5-FU-A(不过滤) | 57.0 | 4.0 | 0.71 |
| 5-FU-B(过滤) | 47.5 | 4.6 | 0.01 |
| 5 -FU-B(不过滤) | 90.0 | 2.5 | 2.91 |
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| 图 1 5-FU在便携式输注泵中输注流速图 |
将收集到的药液置于黑白板上进行可见异物观察，标准为“澄清透明溶液，无沉淀析出”。所有测试点的样品，5组药液均未观察到结晶析出，但是5-FU-B(不过滤)与其余4组对比，在所有测试点均观察到溶液略显浑浊。图 2为输注42 h 5组液澄清度对比图。浊度仪法测定上述5组药液的浊度值见表 1。
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| 图 2 5组药液在黑白板下的澄清度对比 从左到右依次为：5-FU注射液、5-FU-A(过滤)、5-FU-A(不过滤)、5-FU-B(过滤)、5-FU-B(不过滤)。 |
5组输液5-FU浓度在各个时间点变化均在初始浓度±1%以内；5组输液的渗透压、pH值均无显著变化(表 2)。2.4 2种5-FU粉针剂药液过滤前后差异对比测试结果(表 3)表明：过滤后5-FU含量变化低于±1%，无显著差异。
| 药液名称 | 0 h | 18 h | 24 h | 42 h | 47 h | 70 h |
| 渗透压/(mOsm·kg-1) | ||||||
| 5-FU注射液 | 238 | 236 | 235 | 235 | 238 | NA |
| 5-FU-A(过滤) | 351 | 350 | 352 | 349 | 357 | NA |
| 5-FU-A(不过滤) | 349 | 349 | 350 | 348 | 353 | NA |
| 5-FU-B(过滤) | 299 | 304 | 299 | 300 | 302 | NA |
| 5-FU-B(不过滤) | 301 | 306 | 301 | 306 | NA | 302 |
| pH值 | ||||||
| 5-FU注射液 | 8.71 | 8.70 | 8.70 | 8.66 | 8.66 | NA |
| 5-FU-A(过滤) | 8.79 | 8.77 | 8.73 | 8.73 | 8.73 | NA |
| 5-FU-A(不过滤) | 8.78 | 8.76 | 8.73 | 8.73 | 8.73 | NA |
| 5-FU-B(过滤) | 8.88 | 8.87 | 8.84 | 8.84 | 8.84 | NA |
| 5-FU-B(不过滤) | 8.88 | 8.87 | 8.83 | 8.84 | NA | 8.86 |
| 5-FU浓度/(mg·mL-1) | ||||||
| 5-FU注射液 | 17.1 | 17.1 | 17.1 | 17.1 | 17.2 | NA |
| 5-FU-A(过滤) | 16.1 | 16.0 | 16.0 | 16.0 | 16.0 | NA |
| 5-FU-A(不过滤) | 15.9 | 16.0 | 15.9 | 15.8 | 15.9 | NA |
| 5-FU-B(过滤) | 16.8 | 16.8 | 16.7 | 16.8 | 16.8 | NA |
| 5-FU-B(不过滤) | 16.8 | 17.0 | 16.7 | 16.8 | NA | 16.8 |
| 药液名称 | 含量/(mg·mL-1) | 含量变化百分比/% |
| 5-FU-A(过滤) | 23.2 | -0.85 |
| 5-FU-A(不过滤) | 23.4 | - |
| 5-FU-B(过滤) | 24.8 | -0.40 |
| 5 -FU-B(不过滤) | 24.9 | - |
本实验初期考察了生理盐水作为稀释液的输注行为。用生理盐水稀释5-FU-A，总输注时间反而较用注射用水稀释的药液延长，因此用生理盐水稀释5-FU-A不能改善总输注时间。同样，用生理盐水稀释5-FU-B也不能改善其总输注时间。
不同品牌的药物，在输注过程中，渗透压、pH值、含量测试结果与起始点测试值相比，均无显著变化，说明在输注过程中各药液稳定性均良好，由此可排除药液稳定性因素。
19例输注时间延长的均为5-FU粉针剂，大大超出便携式输注泵说明书中所示“该输注装置可以在标示输注时间的±10%区间内完成标示容量药液的输注”。其中14例为注射用氟尿嘧啶A，输注时间超出标示输注时间的40%，平均流速4.00 mL/h；5例为注射用氟尿嘧啶B，输注时间超出标示输注时间的82%，平均流速2.75 mL/h。在模拟理想输注条件下测定：作为对照的5-FU注射液总输注时间51.5 h、过滤后的5-FU-A为49.5 h、过滤后的5-FU-B为47.5 h，均可以在(49.0±2.5) h输注完毕，符合2C1009K便携式输注泵说明书上的标示使用时间。未过滤的情况下，2种5-FU粉针剂输注时间均有延长，流速均减慢，其中5-FU-B流速减慢十分显著，与临床资料基本一致。
澄清度测试结果显示：目视比浊法能观察到5-FU-B(不过滤)在整个输注过程中流出的药液较其他几组实验药液浑浊，浅于1号标准浊度液，其余药液均浅于0.5号标准浊度液，为澄清溶液。应用浊度计法能更加精确区分和体现不同样品浊度间的细微差异[12]，测得5-FU-B(不过滤)的浊度值最高，达2.91 NTU；5-FU-A(不过滤)次之，浊度值为0.71 NTU；其余药液均为0.01 NTU。由此可知，5-FU-B(不过滤)药液中含有较多的大于0.22 μm的微粒，5-FU-A(不过滤)次之。且药液未进行过滤前，2种5-FU粉针剂在输液泵中输注时间均有延长，并有较大差异，5-FU-B在输液泵中输注时间最长，达90 h；5-FU-A次之，为57 h；其余药液均可以在2C1009K便携式输注泵说明书上的标示使用时间内输注完毕。同时5-FU粉针剂过滤前后，5-FU含量无显著差异。由此可推断，2种5-FU粉针剂用注射用水稀释后均存在大于0.22 μm的微粒，且非该制剂中的药物活性成分5-FU。这类非药物活性辅料微粒的存在是影响5-FU粉针剂在输液泵中输注时间的关键因素。
2种5-FU粉针剂用便携式输注泵输注时间延长，输注速度下降，对应的单位时间内给药量与同样用便携式输注泵输注的5-FU注射液相比会明显减少，进而导致疗效的一致性不能保证。不同厂家的5-FU粉针剂，制剂辅料不同，是导致临床使用时间差异的主要原因，提示临床使用时应关注其在输注时间上的差异性，必要时考虑变更给药方式。
2019年10月国家药品监督管理局发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》与《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》[13]，对注射剂一致性评价中的关键点及评价策略进行了进一步讨论。同为5-FU的注射剂，5-FU注射液与5-FU粉针剂，通过输液泵给药，临床使用输注速度差异显著；同为5-FU粉针剂，5-FU-A与5-FU-B通过输液泵给药，在临床输注行为也不一致，需引起临床广泛关注。
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