2021, Vol. 28
2013年《成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南》[1]指出，动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是多种危险因素长期作用的结果，其中已明确的危险因素包括年龄、高血压病史、血脂异常、血糖升高等，高胆固醇水平是冠心病的核心致病危险因素，已得到动物实验、流行病学调查及循证医学的证据支持。2016年《中国成人血脂异常防治指南》[2]指出，降低机体胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白水平，可显著降低患ASCVD的风险，并仍建议首选降脂药物为他汀类药物。但临床观察发现，部分患者服用他汀类药物后出现肝功能损害、血糖升高等不良反应[1]，这些不良反应的出现反而增加了机体患ASCVD的风险，故这类患者更需要安全的降脂药物。
人前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂近年来被证实具有良好的降血脂作用，对低密度脂蛋白的调节效果尤为明显，临床Ⅱ期和Ⅲ期试验均已明确其良好的安全性和耐受性。近几年，PCSK9抑制剂开始应用于国内高血脂、冠心病等疾病的预防和治疗，相关研究也逐步深入，取得了较大进展，相关药物也已投入国内家族性高胆固醇血症及无法耐受他汀类药物患者临床治疗，相关临床研究应用备受关注。现将PCSK9基因与心血管疾病的关系、PCSK9抑制剂的临床研究进展和PCSK9的不良反应等进行综述。
1 PCSK9基因与心血管疾病的关系 1.1 PCSK9基因遗传学研究PCSK9属于前蛋白转化酶家族，主要由前结构域、羧基末端结构域、信号序列和催化结构组成，最初被命名为神经细胞凋亡调节转化酶-1(neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC-1)，主要在肝脏内分泌，亦表达于神经系统及小肠等。早期研究主要集中于PCSK9的基础研究，随着研究的逐步深入，发现PCSK9基因与家族性高胆固醇血症的发病密切相关，且部分病例可在早期即发生了心血管死亡事件[3]。
人类PCSK9基因具有2种突变形式，一种是功能性突变，即突变后的PCSK9降解LDL-R的功能增强，致使血液中LDL-C水平异常升高；另外一种突变为功能性缺失，即突变后PCSK9表达沉默，机体内对LDLR清除能力增强，血液中LDL-C水平下降，不同个体的突变方向并不相同，且无规律性可言。临床研究[4]显示，PCSK9功能缺失型突变患者对机体LDL-C水平的调节更为有利，对缺血性心脏疾病的预防效果更佳。基因突变具有多态性，一项荟萃分析[4]显示，PCSK9基因E650G位点的多态性与冠心病风险升高有关，尤其是在中国人群中携带PCSK9基因G等位基因的人群更易发生冠心病。故阻断PCSK9参与LDL-R降解，稳定机体对LDL-C的清除能力成为目前降胆固醇治疗的新方向。
1.2 PCSK9与胆固醇的代谢关系研究[5]已明确，高胆固醇血症与冠脉病变密切相关，而LDL-C水平是影响机体胆固醇水平的重要因素，LDL-C与冠脉疾病的风险关联性同样得到了明确。当肝脏表达PCSK9时可调节肝脏的胆固醇代谢，继而诱导动脉缓慢发生粥样硬化[6]。正常生理情况下，血液循环中的LDL颗粒可以被肝细胞膜表面的LDL-R摄取，并在肝细胞内降解，而LDL-R可重新定植于肝细胞膜表面。当动脉粥样硬化细胞局部PCSK9浓度升高时，PCSK9以钙依赖性方式特异性结合LDL-R，对细胞中LDL-R的清除作用增强，这是导致胆固醇水平升高的始动环节[7]，且间接影响着动脉病变的程度[8]。但是否存在PCSK9和LDL与LDL-R有竞争性结合尚未明确。同时，动脉粥样斑块形成过程中有促炎因子(M1巨噬细胞)和抗炎因子(M2巨噬细胞)的共同参与。有研究[9]发现，冠脉局部PCSK9浓度升高时，M1巨噬细胞被大量释放并诱导平滑肌细胞的增殖，加速动脉粥样硬化进程，即PCSK9参与了动脉斑块的炎症过程，另有研究[10]则明确了PCSK9可通过增强对LDL-R的清除作用或下调LRP1的表达水平间接调节动脉斑块的炎症反应过程。
此外，有研究[11-12]指出PCSK9的CRD结构域与抵抗素的结构域具有较高的相似性，后者可通过与TLR4结合，激活TLR4信号通路介导炎症反应，故推测PSCK9同样可能通过TLR4调节炎症反应，即PCSK9对巨噬细胞诱导的炎症反应调节可能并非单一通路作用的结果。近年动物实验[13]则表明，PCSK9作为一种炎性递质参与了高胆固醇血症血管炎性反应，且在高脂饮食小鼠模型中敲除ApoEh后，血管炎症明显减弱，且TLR-4/NF-κB通路受到明显抑制。
2 PCSK9抑制剂的研究进展 2.1 单克隆抗体目前关于PCSK9抑制剂的研究以单克隆抗体为主，许多研究[14]已完成Ⅲ期临床试验，多数试验结果均提示PCSK9具有良好的降脂效果，与安慰剂、他汀类药物相比，PCSK9具有更为广泛的适用性和良好的降脂效果，在治疗高胆固醇血症、预防ASCVD方面的效果更为显著，且可同时改善HDL-C、Lp(a)等其他脂代谢指标。PCSK9单克隆抗体，其可与PCSK9竞争性拮抗，阻止PCSK9与LDL-R结合，继而增加肝脏内LDL-R的表达，降低LDL-C水平。有研究[15]报道称，使用PCSK9抑制剂治疗高胆固醇血症后可见巨噬细胞衍生的促炎因子表达水平明显下调，但高敏C-反应蛋白水平无明显变化。另有研究[16]指出，PCSK9与单克隆抗体合用后可显著抑制冠脉钙化程度，有效延缓冠心病的病情进展。目前，已有2种单克隆抗体投入临床使用，临床医生建议对他汀类药物耐药、已经合并有心血管并发症及降脂效果不佳的患者联合PCSK9抑制剂治疗[17]。
2.1.1 EvolocumabEvolocumab是一种是人源单克隆抗体，由美国安进(Amgen)公司研发，目前已经基本完成Ⅲ期临床研究，有研究[18]指出Evolocumab能够显著降低LDL-C水平，为不适宜服用他汀类药物的高脂血症患者提供了一种替代治疗方案。另外有Ⅲ期研究[19]指出，Evolocumab联合他汀类药物可进一步降低LDL-C水平，且采用不同剂量、不同给药方式单用Evolocumab治疗高脂血症同样有不错的效果。2015年ACC年会对Evolocumab药物治疗的长期临床随访结果进行了报道，这项研究[20]共包含OSLER-11和OSLER-2 2项临床研究，结果指出联合Evolocumab组患者的LDL-C水平从最初的120 mg/dL降低至48 mg/dL，降幅度高达61%，但与标准治疗组相比在不良事件发生率方面并无明显优势(64.8% vs 69.2%)。目前Evolocumab单抗已经成功在我国上市并在临床中使用。早期大样本临床研究系统评价指出，Evolocumab可显著改善高脂血症患者的血脂水平[21]，具有较高的临床应用价值，推荐使用方法为皮下注射，推荐剂量为每2周140 mg或420 mg/月[22]。同时，临床对照试验指出Evolocumab联合他汀类药物治疗后，可在他汀类药物降脂基础上进一步将LDL-C水平下降71%[23]。此外，无论高脂血症患者的PCSK9表达水平如何，Evolocumab均可降低LDL-C水平，且对基因为杂合子型的家族性高脂血症患者的效果更为理想。另一项研究[24]指出，Evolocumab对不同纯合子和杂合子FH患者的降脂效果不同，存在1个或多个LDL-R等位基因缺陷的缓和，服用Evolocumab后LDL-C水平约下降20%，而ApoB突变患者的LDL-C水平可下降约47%，但对阴性等位基因患者基本无治疗效果，故对于纯合子FH患者，特别是LDLR阴性等位基因患者而言，需要寻求额外的治疗。
2.1.2 AlirocumabAlirocumab单抗是由赛诺菲及Regeneron制药公司研发的人源性PCSK9单克隆抗体，可用于经他汀类药物治疗后，LDL-C水平仍超过70 mg/dL的患者。Ⅲ期临床试验[25]结果指出，存在心血管事件的高风险患者，每2周皮下注射150 mg Alirocumake可使患者LDL-C水平下降约62%，明显优于安慰剂组的降脂效果。尽管治疗后可能会出现注射部位反应、肌肉疼痛、神经认知事件等不良事件，但与安慰剂组相比，差异并无统计学意义，故Alirocumab的治疗安全性可以接受。目前临床上推荐的Alirocumab使用方法为皮下注射，推荐剂量为每2周75~150 mg或300 mg/月，通常建议患者从低剂量开始服用，逐步增加服药剂量，但亦可初始剂量即为高剂量，但需注意给药间隔的低谷期，加强对LDL-C水平的检测[26]。有研究[27-28]指出，Alirocumab初始剂量为每2周75 mg时，LDL-C水平可下降45%~48%，而每2周150 mg时，LDL-C水平可下降约60%，临床上可根据治疗需求以及患者的耐受情况合理选择初始治疗剂量。此外，Alirocumab组患者服药期间冠心病致死、致命性脑卒中、不稳定性心绞痛等心血管不良事件的发生率明显低于安慰组，这表明在他汀类最大耐受量基础上加用Alirocumab可进一步下调LDL-C表达水平，降低心血管事件风险。近年关于Alirocumab对冠脉及外周动脉斑块影响的研究已经进入临床Ⅳ期阶段(NCT03096288)，且研究纳入急性心梗PCI术后的患者，这为研临床推广Alirocumab创造了良好的条件。此外，研究[29]报道了急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者联合使用他汀类药物及ezetimibe(依泽替米贝)可临床获益。
2.1.3 BococizumabBococizumab是辉瑞公司研发的人源性PCSK9单克隆抗体，相关研究[30]包括降血脂研究、对心血管事件的远期观察以及安全性评价，而已完成的临床试验发现，Bococizumab的降脂效果会随着治疗时间的延长而逐步衰减，并无法发挥持续降低LDL-C的作用，故无法明确其是否能够令ASCVD患者持久获益，这提示尽管PCSK9的临床应用前景十分光明，但仍应理性、客观地看待其治疗效果，从长远角度分析其临床风险与获益。
2.2 小分子干扰RNA小分子干扰RNA(siRNA)主要通过影响PCSK9的mRNA下调PCSK9的表达水平，甚至令其表达沉默。Fitzgerald等[31]发现，siRNA寡核苷酸ALN-PCS02可显著降低PCSK9的表达水平，且其对PCSK9表达水平的影响呈剂量依赖性，当ALN-PCS试验剂量达到最大值300 mg时，可令PCSK9表达水平降低至基础水平的70%，循环系统中LDL-C平均水平下降至基础水平的60%，且服用期间无严重不良反应。一种化学合成siRNA -Inclisiran已进入临床试验，根据ORION-1试验Ⅱ期数据[31]，每半年注射Inclisiran 300 mg可使血浆中LDL-C水平下降约50%。目前一项关于研究Inclisiran治疗后心血管重点事件的Ⅲ期临床实验(HPS-4/TIMI 65-ORION-4试验)正在进行中。
2.3 反义寡核苷酸反义寡核苷酸主要通过与PCSK9靶基因特异性结合抑制mRNA的转录和翻译，间接增加肝脏LDL-R的表达量，继而下调LDL-C水平，这类药物研究同样处理临床前期研究阶段[32]，尚且无法验证其临床治疗效果。但有研究[33]表明，反义寡核苷酸可以通过降低脂蛋白(a)的水平降低家族性胆固醇血症人群中的心血管事件发生风险。
2.4 基因编辑技术目前基因编辑技术在生物学各个领域备受关注。CRISPR-Cas9是来源于细菌免疫系统、由RNA引导的核酸内切酶，在生物学研究上有重要作用。CRISPR-Cas9由Cas9内切酶和单导RNA(sgRNA)组成，Cas9-sgRNA介导的DNA切割产生双链断裂，通过非同源端连接或同源定向修复触发DNA修复机制[34]。非同源端连接容易产生错误，并在靶位点诱导错误插入或缺失，而同源定向修复可以使用外源DNA修复模板对基因组DNA的期望改变进行精确的编辑[35-36]。有研究[37-39]用CRISPR-Cas9系统将突变引入小鼠的PCSK9基因后，小鼠体内低密度胆固醇下降35%~40%及PCSK9水平下降35%~52%。但目前基因编辑技术的局限性是与期望靶点相似的脱靶位点基因突变以及脱靶位点数量较多。最新的研究[40]表明，脂质纳米颗粒能高效传递sgRNA, 显著降低小鼠血清PCSK9水平，可进一步完善纳米颗粒的发展。但目前此技术仍处于基础研究阶段，尚无明确临床治疗效果。
2.5 疫苗接种单克隆抗体可通过被动免疫产生竞争性抗体起到降脂作用，则亦可以通过疫苗接种的主动免疫产生抗体，免疫接种可成为一种有效持久的方法。有研究[41]将靶向PCSK9的破伤风病毒与免疫原性肽使用磷脂聚乙二醇马来酰亚胺脂质在纳米脂质体表面合并，并吸附到水凝胶上制成疫苗(L-IFPTA+)。将L-IFPTA+疫苗接种在小鼠体内，L-IFPTA+疫苗可诱导高胆固醇血症小鼠对PCSK9产生高滴度IgG抗体，同时研究中(16周)接种疫苗的小鼠体内LDL-C有显著下降，并且促炎因子较少，抗炎因子增多，表明疫苗接种具有长效性以及安全性。目前仍需要更多临床研究数据支持。
3 PCSK9抑制剂不良反应尽管临床上对PCSK9抑制剂十分关注，但早期临床观察发现，服用PCSK9抑制剂可能会引发过敏反应、注射部位反应、肌肉酸痛、神经功能异常、头晕等不良反应[42]，这引发了业内对于PCSK9抑制剂安全性的重新思考。目前分析认为，PCSK9抑制剂可下调机体胆固醇水平，而后者参与了大脑神经髓鞘组成，故理论上服用PCSK9抑制剂可通过下调胆固醇水平间接影响脑神经功能，继而出现精神症状[43]；但同时考虑到PCSK9抑制剂为非亲脂性大分子物质，无法通过血脑屏障，故PCSK9可对脑神经的造成直接损害的假设并不成立。事实上，早在2009年就有关于他汀类药物引发认知不良反应的相关报道[44-45]，但后来并未就此展开深入研究。就目前而言，并未发现PCSK9抑制剂会对神经功能和认知功能造成显著损害，且目前缺乏规范的神经认知功能评估方法也一定程度上影响了这类研究的观察和深入探索。国外研究[46]指出，100万例服用他汀类药物的患者中有0.3~13.5例患者会出现横纹肌溶解症，而目前关于PCSK9抑制剂的不良反应报道中以肌痛较为多见[47]，但尚无可引发横纹肌溶解症的临床报道，故从治疗安全性角度而言，PCSK9抑制剂的不良反应相对较轻，安全性相对较好，而对于PCSK9抑制剂引发不良反应的具体机制仍有待深入研究。
4 指南对比近期更新的欧洲(欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会)[48]和美国(美国心脏协会/美国心脏病学会)[49]指南已将PCSK9抑制剂的使用纳入临床指南，并对PSCK9抑制剂的适用条件进行了解读和说明。其中欧洲心脏病学会指出，当LDL-C≥140 mg/dL或LDL-C水平≥100 mg/dL同时伴有快速、进行性ASCVD时可使用PCSK9抑制剂，而美国心脏病学会指南的PCSK9抑制剂适用条件相对宽泛，对于LDL-C≥100 mg/dL、慢性肾脏病、其他降脂方法效果不佳等需要进一步降低LDL-C阈值时即可使用，2018年美国心脏协会/美国心脏病学会联合指南[50]则将PCSK9抑制剂的起始阈值甚下调至70 mg/dL。目前欧美国家的临床指南建议降脂治疗应首选他汀最佳治疗量，但考虑到种族、基因的差异，我国临床工作中并无法完全参考欧美推荐指南，而是主要依据现行指南，即首选中等强度的他汀类药物治疗，若接受最大剂量他汀药物联合依折麦布治疗后血脂仍无法达标或他汀不耐受，必要时可联合或单独使用PCSK9抑制剂，这样可同时兼顾治疗效果和治疗安全性, 令患者最大获益[51]。
5 PCSK9抑制剂应用展望PCSK9不仅在肝脏中表达，对血脂代谢的调控起到重要作用，而且在肾脏、胰腺以及大脑中均有表达。目前基础研究以及临床研究[52]中发现，PCSK9对糖代谢、蛋白质代谢以及神经认知功能均有影响，且对心血管其他疾病及肿瘤等多种疾病的形成及进展起到重要作用。复旦大学附属中山医院团队研究[53]发现，PCSK9可通过与血小板表面受体CD36结合，从而激活下游信号通路，直接增强血小板活化，加速体内血栓形成以及急性心肌梗死后的心梗面积进一步扩大。PCSK9抑制剂或阿司匹林均可抑制PCSK9与CD36结合从而减少血栓形成。PCSK9目前也是心房颤动心血管事件的预测因子，有研究[54]表明PCSK9可通过强化还原型辅酶Ⅱ氧化酶2的活性介导CD36受体通路的血小板激活。由此可以说明PCSK9在体内血栓形成机制中起到重要作用，同时也有研究[55]表明，PCSK9抑制剂可减少脑卒中的发生率。此外，近期研究[56]发现，PCSK9的mRNA和蛋白在胃癌组织中较正常组织中有显著升高，PCSK9通过上调热休克蛋白70促进丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，使得胃癌细胞转移能力增强并且抑制癌细胞凋亡，揭示了PCSK9与胃癌进展和不良预后相关。PCSK9抑制剂不仅在降脂以及冠心病方面取得临床获益，在其他疾病中也有非常重要的价值和良好的前景。
综上所述，PCSK9抑制剂是一种新型降胆固醇药物，且经过数十年的基础研究和早期临床试验，已明确证实PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C水平，预防心血管不良事件的发生和发展，目前PCSK9抑制剂已然成为ASCVD防治的热门靶点。我国对于PCSK9抑制剂的研究尚且处于初步阶段，初期研究证实了PCSK9抑制剂是他汀类药物不耐受患者的良好替代治疗方案。但PCSK9抑制剂预防ASCVD的效果是否具有持久性，长期服药安全性如何仍需要长期临床观察。PCSK9的肝外作用机制和信号通路尚不明确，可有待进一步完善研究以提高PSCK9抑制剂的使用率。另外，昂贵的价格也是影响PSCK9抑制剂广泛使用的重要阻碍。
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