2021, Vol. 28
2. 复旦大学附属中山医院神经内科, 上海 200032
2. Department of Neurology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
脊髓亚急性联合变性(subacute combined degeneration of the spinal cord, SCD)是一种由维生素B12缺乏引起的中枢和周围神经系统变性疾病，病变主要累及脊髓后索、侧索及周围神经，严重时可累及大脑白质、视神经、小脑及脑干。主要临床表现为肢体麻木、肢体无力、走路不稳、脚踩棉花感等。SCD的神经功能缺损经早期积极治疗后可逆[1]，因此早期诊断及治疗是改善SCD患者预后的关键。SCD起病隐匿，早期临床表现可不典型，易误诊和漏诊，从而影响患者预后。本研究通过2018年1月至2020年3月复旦大学附属中山医院厦门医院收治的12例SCD患者的临床资料进行回顾性分析，以期提高SCD的诊断效率及准确性。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2018年1月至2020年3月在复旦大学附属中山医院厦门医院神经内科住院及门诊诊治的SCD患者12例，其中男性11例、女性1例，年龄56~82(68.92±8.27)岁。纳入标准：符合Hemmer等[2]的SCD诊断标准。排除标准：非恶性贫血型联合系统变性、多发性硬化、视神经脊髓炎、脊髓压迫症等。
1.2 观察指标收集12例患者的病史、体格数据、实验室指标、影像学表现及神经电生理特点。实验室指标包括血常规、维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸。神经电生理检查包括针电极肌电图、神经传导速度及上下肢体感诱发电位(somatosensory evoked potential, SEP)。其中，感觉神经传导检查包括正中神经、尺神经、腓浅神经、腓肠神经、足底内侧神经检查；运动神经传导检查包括正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经检查。
1.3 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以x±s表示，计数资料以n(%)表示；相关性分析采用Spearman等级相关分析，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 临床特点结果(表 1)显示：患者病程1周至20年，中位病程为8个月。结果(表 1)显示：有全胃切除史5例(41.67%)，有慢性胃炎史3例(25.00%)，有长期素食史3例(25.00%)，有长期饮酒史1例(8.33%)。2例患者合并糖尿病(均未服用二甲双胍)，2例患者合并高血压，12例患者均无甲状腺功能异常及肝肾疾病，均未服用质子泵抑制剂。
| 患者 | 性别 | 年龄/岁 | 病因 | 其他病史 | 临床症状及体征 |
| 1 | 男 | 77 | 贲门肿瘤，全胃切除 | 无 | 四肢麻木，走路不稳，双手无力，双上肢远端肌力Ⅳ级，腱反射亢进，双侧巴氏征(+)；双下肢深浅感觉障碍 |
| 2 | 男 | 64 | 胃肿瘤，全胃切除 | 无 | 四肢麻木，走路不稳，四肢末梢型感觉障碍，双下肢远端深感觉障碍 |
| 3 | 男 | 82 | 重度慢性胃炎 | 糖尿病史2年，服用阿卡波糖 | 走路不稳，四肢无力，双下肢腱反射亢进，双侧巴氏征(+)；双下肢深感觉障碍 |
| 4 | 男 | 78 | 胃肿瘤，全胃切除 | 无 | 四肢麻木，走路不稳，脚踩棉花感，四肢体无力，胸腹部束带感，四肢肌力Ⅳ级，双下肢腱反射亢进，双侧巴氏征(+)；四肢末梢型感觉障碍，双下肢深感觉障碍 |
| 5 | 男 | 69 | 长期素食 | 无 | 四肢麻木，走路不稳，暗处明显，四肢无力，胸腹部束带感，四肢肌力Ⅳ级，四肢腱反射亢进，双侧巴氏征(+)；四肢末梢型感觉障碍，双下肢深感觉障碍 |
| 6 | 男 | 56 | 胃肿瘤，全胃切除 | 胆囊切除史 | 双手麻木，走路不稳 |
| 7 | 男 | 67 | 长期素食 | 无 | 四肢麻木，脚踩棉花感，双手无力，四肢腱反射亢进，双侧巴氏征(+)；四肢末梢型感觉障碍，双下肢深感觉障碍 |
| 8 | 女 | 66 | 慢性胃炎，内因子抗体阳性，恶性贫血 | 高血压病史5年，服用氨氯地平 | 走路不稳，脚踩棉花感，双下肢腱反射亢进，踝阵挛(+)，双侧巴氏征(+)，双下肢痛觉过敏 |
| 9 | 男 | 61 | 慢性胃炎 | 升结肠息肉切除史，糖尿病史3年(服用格列齐特) | 四肢麻木，双手无力，走路不稳，脚踩棉花感，双上肢肌力Ⅳ级；四肢末梢型感觉障碍，双下肢深浅感觉障碍 |
| 10 | 男 | 77 | 胃肿瘤，全胃切除 | 高血压、冠心病病史10年 | 走路不稳，四肢无力，双下肢肌力Ⅳ级，双下肢深感觉障碍 |
| 11 | 男 | 59 | 长期素食 | 无 | 双手麻木，走路不稳，右侧巴氏征(+)，四肢末梢型感觉障碍，双下肢深感觉障碍 |
| 12 | 男 | 71 | 长期饮酒 | 无 | 四肢麻木，走路不稳，双下肢深浅感觉障碍 |
12例患者中，肢体麻木9例(75.00%)，肢体无力7例(58.33%)，均走路不稳(100.00%)，有胸腹部束带感2例(16.67%)，均无大小便障碍、视物模糊、认知障碍、精神异常。深感觉体征10例(83.33%)，浅感觉体征9例(75.00%)，闭目难立征均为阳性(100%)，腱反射亢进6例(50.00%)，病理征阳性7例(58.33%)。首发症状：肢体麻木6例(50.00%)，肢体无力1例(8.33%)，肢体麻木无力2例(16.67%)，行走不稳3例(25.00%)。
2.2 实验室检查结果结果(表 2)显示：巨幼细胞性贫血9例(75.00%)，小细胞性贫血1例(8.33%)，仅平均红细胞体积(mean corpuscular volume, MCV)升高2例(16.67%)。血浆维生素B12降低11例(91.67%)，其中1例合并叶酸降低(9.10%)，同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)升高12例(100.00%)，其中1例有慢性胃炎史者抗内因子抗体及抗胃壁细胞抗体阳性。
| 患者 | 贫血 | 维生素B12/ (pg·mL-1) | 同型半胱氨酸/ (μmol·L-1) | MRI表现 | 神经电生理特征 |
| 1 | 巨细胞性贫血 | ＜50.0 | 149.8 | 颈髓异常信号 | 周围神经感觉受累，轴索损害，双下肢P40潜伏期延长 |
| 2 | 巨细胞性贫血 | 162.5 | 16.2 | 颈髓异常信号 | 周围神经感觉受累，轴索损害，双上肢N20潜伏期延长 |
| 3 | 小细胞性贫血 | 102.0 | 15.8 | 颈椎间盘轻度突出 | 双下肢P40未引出 |
| 4 | 巨细胞性贫血 | 307.3 | 82.5 | 颈髓异常信号 | 周围神经运动及感觉纤维受累，轴索伴脱髓鞘损害，双下肢P40未引出 |
| 5 | 巨细胞性贫血 | 63.2 | 107.4 | 颈胸髓异常信号 | 周围神经运动及感觉纤维受累，轴索损害，双下肢P40潜伏期延长 |
| 6 | 巨细胞性贫血 | 104.7 | 96.1 | 颈髓异常信号 | 双上肢N20潜伏期延长 |
| 7 | 巨细胞性贫血 | ＜50.0 | 73.2 | 颈髓异常信号 | 周围神经运动及感觉纤维受累，轴索损害，双下肢P40潜伏期延长 |
| 8 | 巨细胞性贫血 | 50.6 | 67.0 | 颈椎间盘轻度突出 | 未见异常 |
| 9 | 无贫血，MCV升高 | 148.2 | 16.1 | 颈髓异常信号 | 周围神经感觉受累，轴索损害，双下肢P40未引出 |
| 10 | 无贫血，MCV升高 | 183.8 | 17.3 | 颈髓异常信号 | 双下肢P40潜伏期延长 |
| 11 | 巨细胞性贫血 | 75.7 | 81.5 | 颈髓异常信号 | 周围神经感觉受累，轴索损害，双上肢N20潜伏期延长伴波幅降低 |
| 12 | 巨细胞性贫血 | 134.7 | 65.7 | 颈椎间盘轻度突出 | 周围神经感觉受累，轴索损害，双下肢P40潜伏期延长 |
| MCV: 平均红细胞体积。 | |||||
12例患者均行脊髓MRI检查，其中仅1例行腰椎MRI。结果(表 2)显示：发现病灶者9例(75.00%)，其中8例(66.67%)病灶局限于颈髓，位于后索者6例、位于后索和侧索2例；另1例(8.33%)颈胸髓均有异常信号，为双侧对称条索状或斑片状信号，呈T1等或长信号、T2长信号。受累脊髓节段1~8个，平均(3.92±2.11)个。典型病例的MRI表现见图 1。
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| 图 1 典型病例的MRI表现 患者，男性，78岁，全胃切除术后.A：矢状位颈髓后索呈条索状T1低信号影；B：矢状位T2高信号影；C：冠状位双侧后索对称性T2高信号影，呈“倒V字征”。 |
12例患者均行针电极肌电图、神经传导速度及SEP，其中11例(91.67%)结果异常。12例患者共有138块肌肉行肌电图检查，其中1例(9.10%)患者检查7块(5.07%)，出现慢性神经源性损害，表现为时限延长、波幅增高。
12例患者共检查79条感觉神经，其中42条(53.16%)异常：感觉神经动作电位(sensory nerve action potential, SNAP)波幅未引出18条，上肢6条、下肢12条；SNAP波幅降低24条，上肢9条、下肢15条；感觉神经传导速度减慢7条。共检查73条运动神经，其中12条(16.44%)异常：复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)波幅降低8条，运动神经传导速度减慢4条。感觉神经传导异常率高于运动神经(P < 0.05)；上肢感觉神经传导异常率低于下肢(P < 0.05)。
SEP异常11例：N20波幅降低或潜伏期延长3例，P40潜伏期延长5例，P40未引出3例(表 2)。Spearman等级相关分析显示，血清维生素B12水平与SEP异常程度无相关关系(r=-0.331，P=0.293)。
2.5 治疗及预后所有患者均给予维生素B12 500~1 000 μg/d或甲钴胺500~1 000 μg/d肌肉注射，同时给予维生素B1 100 mg/d肌肉注射；叶酸水平低及恶性贫血患者同时补充叶酸；明确病因者同步进行原发病治疗。出院后继续予维生素B12/甲钴胺肌肉注射或甲钴胺口服治疗，全胃切除患者及恶性贫血患者需终身用药。进行6个月的随访，12例患者的症状均得到不同程度改善。
3 讨论SCD是维生素B12缺乏导致的周围及中枢神经系统变性疾病，危险因素较多，常见病因有胃切除术、慢性胃炎、酗酒、肉制品摄入不足等，亚急性或慢性起病，主要临床表现为肢体感觉异常、肢体无力及共济失调。维生素B12摄入不足、吸收减少、利用障碍及自身免疫性疾病均可导致SCD[3]。本研究中，8例患者有胃部疾病史，其中5例因全胃切除、1例因慢性胃炎合并恶性贫血导致维生素B12吸收减少，3例素食史及1例长期饮酒患者可能为维生素B12摄入减少。长期服用二甲双胍及质子泵抑制剂可引起维生素B12水平降低，本研究虽有2例患者合并糖尿病，但均无服用相关药物史。
维生素B12缺乏是SCD发病的根本原因，血清维生素B12降低是诊断SCD的重要依据之一，但维生素B12水平正常甚至增高既不能排除维生素B12缺乏[4]，亦不能排除SCD[5]。已接受过维生素B12治疗的患者维生素B12水平可正常，因此血清维生素B12检测结果并不能准确反映体内维生素B12的储备能力[3]。本研究中，11例患者维生素B12降低，而12例患者HCY均升高。HCY是半胱氨酸/蛋氨酸循环过程中的代谢中间产物，当维生素B12缺乏时该循环受阻，导致HCY蓄积[4]。有研究[6]显示，HCY较维生素B12水平能更敏感地反映体内维生素B12储备。维生素B12缺乏可导致巨幼细胞性贫血，但并非所有SCD患者都有贫血或巨幼细胞性贫血。本研究中2例患者仅MCV水平升高，提示MCV升高或许能反映体内维生素B12缺乏。
SCD的MRI表现不具有特异性，需与视神经脊髓炎、铜缺乏性脊髓病、脊髓后索缺血、脊髓痨等脊髓疾病相鉴别[7]。根据临床表现，较易鉴别SCD与视神经脊髓炎。而铜缺乏性脊髓病的临床表现与影像学特征与SCD相仿[8]，且铜缺乏与维生素B12缺乏可以共存，因此，对于临床疑诊为SCD的患者，尤其是有胃切除手术史者，积极补充维生素B12后，若病情无改善或仍进行性加重，需考虑铜缺乏性脊髓病可能。但本研究为回顾性分析，缺少血清铜的测定资料。SCD的MRI表现有一定特征性，如病灶主要累及颈髓和/或胸髓，多见于后索，可同时见于侧索，双侧对称，典型表现为水平位上分布于脊髓后部呈“倒V字征”的T2序列高信号[9]。既往研究[10-11]中，MRI发现SCD病变的阳性率不一致，可能与样本量均较小有关。本研究中，SCD脊髓MRI信号异常率为75%，主要累及颈髓且多累及后索。7例患者体格检查发现病理征阳性，提示脊髓侧索受累可能，但MRI仅发现2例患者脊髓侧索存在异常信号。有研究[1, 12]显示，脊髓轴索损害可能导致T2高信号病灶的持续存在。脊髓侧索损害可能仅为脱髓鞘而尚未累及轴索，导致临床体征与影像学表现不匹配。因此，MRI不仅可提高SCD的早期诊断率，而且有助于动态观察病灶变化，进而协助临床评估疾病严重程度及随访治疗效果。
神经电生理检查可用于客观评价神经损害，包括神经损害的部位、程度及类型，较患者主观感觉更可靠[13]。电生理改变出现可早于临床症状，且有一定特征性，有助于进行损害的亚临床定位。因此对临床症状不典型或血清维生素B12水平不低的患者，电生理检查有助于发现SCD患者的亚临床依据[14]。既往研究[15]示SCD以感觉神经更易受累，但神经损害以脱髓鞘为主同时伴轴索改变。本研究结果显示，SCD患者的感觉神经异常率高于运动神经，且下肢异常率高于上肢，与既往文献[16]报道一致。但本研究显示，感觉神经异常以SNAP波幅降低或SNAP波幅未引出为主要表现，提示SCD患者感觉纤维损害以轴索变性为主，与以往文献[15, 17]报道有差异，可能与本研究样本量较小有关。本研究中SEP以P40波幅未引出或P40潜伏期延长为主，提示脊髓后索受损亦以下肢为主，与既往文献[14]报道相符。本研究提示，感觉神经传导及SEP可敏感反映躯体感觉传导通路情况，及时进行神经电生理检查有助于发现脊髓亚临床病灶，提高临床表现不典型SCD的诊断率。本研究中，在存在不同原发病因的患者中均可见SEP异常，周围神经损害类型均包括运动或感觉纤维的轴索损害，提示神经电生理特点可能不能区分维生素B12缺乏造成的SCD的不同病因。相关性分析亦显示，血清维生素B12缺乏严重程度与神经电生理损害程度无明确相关关系。
SCD患者的神经症状与病程长短相关，早期给予足量维生素B12可明显改善患者的神经系统症状[1]。但SCD起病隐匿，早期诊断率不高，未及时治疗者可遗留不同程度的神经功能缺损。因此早期诊断、早期治疗对改善SCD患者预后很重要。此外，维生素B12缺乏时，单独给予叶酸治疗可加速体内维生素B12的消耗[18-19]，因此不建议单独给予叶酸治疗。
综上所述，SCD危险因素多，起病隐匿且缓慢，未及时治疗时易导致周围神经、脊髓后索及脊髓侧索单独或联合受累。根据血常规、维生素B12、HCY、神经电生理及颈胸段MRI等检查结果，结合患者临床症状及体征，有助于早期诊断SCD。及时诊断及早期给予足量、足疗程的维生素B12治疗是促进SCD患者神经功能恢复的关键。
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