随着精确放疗水平的提高，越来越多的原发性或转移性肝癌患者会接受调强放疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)和容积调强放疗(volume modulated radiation therapy, VMAT)^[1-4]。然而，考虑到高质量计划标准的缺乏以及实施过程的复杂性，设计治疗计划仍然是一项具有挑战性的任务^[5-6]，也是一个耗时的过程^[7]。

自动计划可能是解决这些问题的一种方法。近年来，多项研究^[8-18]已探索自动优化治疗计划的可能性。自动计划可根据原理分为2类：基于知识的计划(knowledge-based planning, KBP)和自动计划引擎(auto-planning engine, APE)。两者在提高计划质量和缩短计划设计时间方面都展示出了有效性。此外已经证实，在计划质量上，采用APE和重叠体积直方图(overlapping volume histogram, OVH)的KBP具有可比性^[19]。

KBP技术的一个代表是Rapid Plan，是Eclipse治疗计划系统中的一个模块。Rapid Plan应用于不同放疗中心、不同加速器技术和不同放疗计划系统的可行性已得到验证^[20-21]。另一方面，基于APE技术的自动计划模块，Pinnacle计划系统中的Auto-Planning，约束条件通常只能针对特定的诊断，相关研究^[14-17]也基本集中在肿瘤差异不大的头颈部和盆腔。对于腹部肿瘤，比如肝癌，由于靶区大小和位置差异均较大，即使进行APE自动计划，也需要手动给出约束条件，以充分考虑靶区与危及器官之间的几何关系，自动计划的优势也因此被削弱。

针对上述问题，近期研究人员开发了一种基于知识学习，应用于Auto-Planning的自动计划模型^[22]，其中的约束条件与靶区的几何特性相关。该模型是通过提取50例螺旋断层放疗(Tomotherapy)肝癌患者的剂量-体积直方图(dose volume histogram, DVH)信息构建的，与Auto-Planning结合，可有效地为肝癌患者提供高质量自动计划^[22]。本研究作为上述工作的进一步拓展，将这个基于知识的模型应用于4种类型的C臂直线加速器(linear accelerator, LA)，以验证其对于不同加速器和不同放疗技术的普适性。

1 资料与方法

1.1模型和研究对象

采用的4种模型为6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT，分别对应Varian直线加速器600CD、Trilogy、23CX和TrueBeam，其他技术细节参见表 1。模型6MV80和6MV120采用6MV标称能量，10MV80和10MVVMAT采用10MV标称能量；6MV80和10MV80的叶片对数为40对，而6MV120和10MVVMAT为60对；6MV80、6MV120和10MV80采用了经典的step-and-shoot技术，10MVVMAT模型采用VMAT技术。

本研究采用的患者数据库与先前研究中的测试数据库相同^[22]。随机选取20例符合条件的肝癌患者作为回顾性研究对象。每个病例仅有1个处方剂量，并标准化为50 Gy。

1.2 手动和自动计划设计参数

在测试数据库中，本研究将4种模型分别应用于每个病例，执行手动(manual，MA)计划和自动(automatic，AU)计划。本研究共完成80个MA计划和对应AU计划。所有计划都在Pinnacle3 9.10中实现。MA计划由3位经验丰富的物理师完成，而AU计划则使用了Auto-Planning模块。AU计划中的优化约束条件根据基于知识的协议固定产生，与操作者的计划能力无关。除了MA计划的设野数目和方向之外，所有患者在每种模型上应用的机器参数相同，以确保MA计划和对应的AU计划具有可比性。

Step-and-shoot技术的具体参数：优化类型为直接机器参数优化(direct machine parameter optimization，DMPO)，最小子野面积和最小子野跳数分别为5 cm²和5 MU。最大子野数因病例而异，因为这一参数与计划的复杂性密切相关。我们在之前的研究^[22]中引入计划肿瘤体积与肝体积的比值[ratio between planning tumor volume (PTV) and liver volume，RTL]的指数，最大子野数(maximum number of subfields, NUM)与RTL之间的关系假定遵循线性公式NUM=40+50×RTL。在MA计划中，设野的数目和角度由计划设计者判断决定；而对于AU计划，为保证计划设计的自动性，所有计划采用从0°开始的均分七野。

对于采用VMAT技术的模型10MVVMAT，MA和AU计划中所有机械参数均相同。优化类型、机架步长角度和最大照射时间分别为SmartArc、3°和90 s。其中16例患者应用了1个全弧，而4个复杂病例使用了多弧。在模型6MV80、6MV120和10MV80中分别有3例、3例和2例，对复杂病例的AU计划进行手动微调，以修复靶区外的少量高剂量，热点的消除通过添加辅助结构和额外的优化达成。所有VMAT自动计划均无需微调。

1.3 基于知识的自动计划约束条件

由于肝脏肿瘤靶区的大小和位置往往不同，采用一种与靶区几何特性相关的约束方案，约束条件是通过提取50例Tomotherapy肝癌病例的DVH信息得到的，每例患者的约束条件与指数RTL相关。该方案基于已有优秀Tomo计划的DVH进行学习，可为每例患者的AU计划提供个性化且合理的约束条件^[22]。

1.4 计划评估

靶区剂量分布使用适形性指数(conformal index，CI)和均匀性指数(heterogeneity index，HI)评价，本研究采用ICRU83报告^[23]中推荐的CI和HI的定义。计算公式如下：

$ \begin{array}{l} {\rm{CI}} = \frac{{{{\rm{V}}_{{\rm{prescription}}\;{\rm{in}}\;{\rm{PTV}}}}}}{{{{\rm{V}}_{{\rm{PTV}}}}}} \times \frac{{{{\rm{V}}_{{\rm{prescription}}\;{\rm{in}}\;{\rm{PTV}}}}}}{{{{\rm{V}}_{{\rm{prescription}}}}}}和\\ {\rm{HI}} = \frac{{{{\rm{D}}_{2\% }} - {{\rm{D}}_{98\% }}}}{{{{\rm{D}}_{50\% }}}} \end{array} $

V_{prescription in PTV}、V_PTV和V_prescription分别代表处方剂量覆盖的PTV体积、PTV的体积和处方剂量覆盖的体积。D_2%、D_98%和D_50%分别代表PTV 2%、98%和50%体积所接受的剂量。此外本研究还评估了PTV的平均剂量。对于危及器官，本研究分析了相关器官的剂量特性，包括正常肝、肾脏、胃和小肠的平均剂量、脊髓的最大剂量和正常肝V₁₅。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料以x±s表示，采用配对t检验，检验水准(α)为0.05。绘制盒形图，比较基于知识的约束条件在不同机器模型上的表现。引入指数相对差异(relative difference，RD)来评价MA与AU计划之间的差异。RD的定义如下：

$ {\rm{RD}} = \frac{{{{\rm{P}}_{{\rm{MA}}}} - {{\rm{P}}_{{\rm{AU}}}}}}{{{{\rm{P}}_{{\rm{MA}}}}}} \times 100\% $

其中P为剂量(Gy)、体积(%)或无量纲量。RD是某一参数在MA和AU计划下的相对差异。RD为正值时，表示MA计划的值高于AU；RD为负值时，表示AU计划的值高于MA。

2 结果 2.1 靶区指标

结果(表 2)显示：PTV以CI、HI和平均剂量评价。对于3个step-and-shoot模型，AU较MA计划有优势，差异有统计学意义(P < 0.05)。与MA计划相比，模型6MV80、6MV120和10MV80的AU计划靶区CI均提高了0.03。对于使用了VMAT技术的模型10MVVMAT，PTV各评估参数在MA与AU计划之间差异无统计学意义。4种模型的MA和AU计划平均HI值相似，差异无统计学意义，可认为AU和MA计划在靶区HI上没有差别。另外4种模型的PTV平均剂量均是AU计划略高于MA计划。模型6MV80和6MV120的平均剂量差异有统计学意义，而模型10MV80和10MVVMAT的相应结果无统计学意义。

2.2 正常器官受量

结果(表 2)显示：危及器官的剂量参数比较中，对于每个模型，AU计划的正常肝平均剂量和V₁₅及左肾的平均剂量均减少，差异有统计学意义。脊髓最大剂量、右肾平均剂量、小肠和胃的平均剂量在AU计划中也有不同程度的降低，但在部分模型上的差异无统计学意义。总的来说，与MA计划相比，AU计划具有优势。

2.3 正常肝剂量评估

MA和AU计划正常肝平均剂量的差异结果(图 1)显示：对于模型6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT，20例患者中分别有15例、17例、14例和15例的AU计划正常肝平均剂量低于MA。MA计划正常肝剂量低于AU计划的病例，正常肝剂量多数集中在10 Gy以下。在4种模型中均可观察到类似的现象，表明应用于本工作的基于知识的约束条件，在正常肝平均剂量大于10 Gy的情况下表现更好。

正常肝V₁₅的相应差异结果(图 2)显示：对于正常肝V₁₅，AU计划低于MA的病例数分别是15例、16例、13例和15例。MA计划正常肝V₁₅体积低于AU计划的病例多数集中在300 mL以下。在4种模型中均可观察到类似的现象，表明应用于本工作的基于知识的约束条件，在正常肝V₁₅小于300 mL的情况下表现更好。

2.4 不同模型的结果一致性

正常肝V₁₅、平均剂量和靶区适形性CI的RD结果(图 3)显示：对于正常肝的V₁₅和平均剂量，4种模型中的RD平均值均为正值，即MA计划的正常肝V₁₅和平均剂量更高，AU计划表现出更好的特性。而对于CI，在3个step-and-shoot模型中RD为负值，表明AU计划的适形性更好。VMAT模型10MVVMAT中RD略大于0，但MA和AU计划的CI差异无统计学意义。

2.5 手动微调AU计划

总体而言AU计划的靶区适形性和危及器官受量都较优，然而在一些复杂病例中，AU计划的靶区外可能有高于处方剂量的热点。与C臂LA相比，特别是使用step-and-shoot技术的时候，Tomotherapy具有更强的调制能力，从Tomotherapy计划中提取的约束条件对于LA计划而言可能过于严格，从而引起靶区外热点的产生。如果出现这种情况，则需要对自动计划进行手动的细微调整，以确保计划符合临床标准。

本研究中，模型6MV80、6MV120和10MV80实施微调的患者分别为3例、3例和2例，而模型10MVVMAT中没有AU计划需要进行微调。对于模型6MV80和6MV120，微调的3例患者是相同的，包括模型10MV80需要微调的2例患者。经过手动微调，靶区外的热点均得到了控制，剂量分布有效改善。其中1例微调病例的MA，AU和微调AU计划的剂量分布，以及它们的DVH图见图 4，经过微调的AU计划中PTV、正常肝和双肾的DVH与AU计划基本一致，并且去除了AU计划中的热点(图 4中以白圈标出)。

2.6 计划总跳数比较

对于4种测试模型，AU计划均比MA计划的总跳数(MU)多。与MA计划相比，模型6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT的AU计划，MU分别高20%、14%、10%和33%。

3 讨论

近几年，基于KBP的RapidPlan的几项工作^{[13, 21-22]}证明了在不同放疗中心、不同技术和不同计划系统之间建立和使用基于知识约束模型的可能性。然而基于APE的自动计划，比如Auto-Planning，多中心多技术和多系统之间应用的可行性仍有待验证。本研究采用4个Varian LA模型，包含不同的射线能量、叶片对数和IMRT技术，验证了Auto-Planning结合基于知识的约束模型在不同模型上的结果一致性。

本研究在不同的机器模型上观察到了近似的结果，这说明Auto-Planning结合基于知识的约束模型对不同技术的结果一致性，由此推测，在APE中运用基于知识的约束模型可能是普遍有效的。

与Tomotherapy相比，C臂LA调制能力较差。为确保剂量分布符合临床标准，可进一步采手动微调AU计划。Hansen等^[16]在其头颈部自动计划研究中也进行了类似的手动微调。此外，4种测试模型计划总跳数的结果与以往的AU计划研究^{[9, 16]}基本一致。Quan等^[24]的研究中指出，与IMRT计划相比，VMAT计划MU增加的原因是更高的靶区适形性和更优的正常器官受量需要更精细的调制。而与MA计划相比，AU计划也有类似的现象，对应的原因也可能是相同的，即调制力越高，MU越多。该问题还需要进一步的工作进行验证。

综上所述，对于靶区适形性，在使用step-and-shoot技术时，AU计划能够生成更高靶区适形性的计划。而在危及器官受量方面，与MA计划相比，AU计划在4种模型下均能降低正常肝的平均剂量和V₁₅及左肾的平均剂量。不同模型上近似相同的结果表明，在APE中运用基于知识的约束条件可能是普适有效的。

致谢 本研究中使用的加速器模型由Pinnacle3 9.10演示模型提供。