2021, Vol. 28
2. 徐州医科大学附属医院心内科, 徐州 221000
2. Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221000, Jiangsu, China
肿瘤科和心内科都是专业性极强的领域，也是发展与变革极快的领域。随着人口老龄化的不断进展和肿瘤5年生存率的不断升高，具有肿瘤和心脏病交叉背景的患者越来越多。目前我国每年约有30.4万新发乳腺癌患者，随着乳腺癌诊疗水平的提高，其5年生存率已高达83.2%[1]。随着乳腺癌幸存者的增多，心血管事件是导致此类人群死亡的第二大原因[2]。乳腺癌与心血管疾病存在着共同的发病机制，如炎症反应、氧化应激与活性氧类(reactive oxygen species, ROS)反应等。此外，还有共同的危险因素，如肥胖、高脂血症等[3]。
放疗作为乳腺癌的重要治疗手段之一，可有效改善局部控制率，并减少因局部未控而导致的远处转移，这使其在乳腺癌治疗中的地位日益升高。但因乳腺与心脏的特殊解剖关系，放疗引起的远期心脏损伤也越来越需要引起临床重视[4]。国外大量研究[5-6]表明，乳腺癌放疗与远期发生的冠心病相关，但国内相关研究较少。
本研究回顾性选取2013年1月至2019年12月徐州医科大学附属医院心内科经冠状动脉(冠脉)造影诊断为初发冠心病的女性乳腺癌幸存者80例，同时选取该科室2019年1月至12月经冠脉造影证实为初发冠心病的313例非乳腺癌女性患者作为对照组，分析比较国内女性乳腺癌幸存者人群发生冠心病的特点，旨在为肿瘤心脏病学这一新兴学科提供更多的临床证据，帮助肿瘤科医师作出更合理的决策、心内科医师进行更及时的干预，使患者获益最大化。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2013年1月至2019年12月因胸闷、胸痛等症状于徐州医科大学附属医院心内科住院诊治的女性乳腺癌幸存者，经冠脉造影诊断为冠心病的女性患者104例，排除15例既往已诊断冠心病的患者及存在结缔组织疾病、有吸烟史的患者，最后剩余符合条件的女性乳腺癌冠心病幸存者共80例。根据是否曾有乳腺癌术后放疗史及放疗部位分为左乳放疗亚组(n=22)、右乳放疗亚组(n=24)和无放疗组(n=34)。对照组(非乳腺癌冠心病组)选自同科室2019年1月至12月经冠脉造影证实为初发冠心病的无乳腺癌病史的女性患者，共313例。
1.2 观察指标记录乳腺癌冠心病组及非乳腺癌冠心病组的传统冠心病危险因素，包括初发冠心病时的年龄、高血压病史、糖尿病史、血脂异常史。记录第1次冠脉事件发生情况和冠脉血管造影结果[狭窄部位、狭窄程度(以管腔狭窄≥50%为有意义狭窄)、狭窄支数]。
1.3 评估方法冠脉疾病严重程度采用改良的Gensini评分系统，对每支血管进行定量评分。评分标准：(1)冠脉狭窄程度≤25%计1分，26%~50%计2分，51%~75%计4分，76%~90%计8分，91%~99%计16分，100%计32分。(2)根据冠脉病变部位确定评分系数，左主干病变系数为5，左前降支近段为2.5、中段为1.5，远段及第一对角支为1.0，第二对角支为0.5，回旋支近端为2.5，远段和后降支均为1，后侧支为0.5，右冠脉近、中、远和后降支均为1。对乳腺癌冠心病组还要记录是否有乳腺癌术后化疗史、放疗史及放疗部位。高血压诊断参照2020年国际高血压学会颁布的全球高血压实践指南[7]，高血脂异常诊断参照2019年成人血脂防治指南[8]。
1.4 统计学处理采用SPSS 23.0进行数据分析。计量资料经正态性检验，符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步采用LSD法进行两两比较。偏态分布的计量资料采用M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n(%)表示，无序分类资料组间比较采用χ2检验，有序分类资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用多因素logistic回归分析冠脉狭窄程度(依据Gensini评分)的影响因素。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 纳入流程图研究对象的纳入流程图见图 1。
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| 图 1 研究对象的纳入、排除流程 |
结果(表 1)显示，2组患者CAG时年龄、高血压、糖尿病、血脂异常、左前降支近段、右冠脉近段、回旋支近段、回旋支中远段人数所占比例、传统危险因素个数、病变支数差异均无统计学意义。乳腺癌冠心病组左前降支中远段、右冠状动脉中远段人数所占比例均明显高于非乳腺癌冠心病组，差异有统计学意义(P=0.011、0.014)。乳腺癌冠心病组Gensini评分明显高于非乳腺癌冠心病组，差异有统计学意义(P=0.001)。
| 指标 | 非乳腺癌冠心病组(n=313) | 乳腺癌冠心病组(n=80) | t/χ2/Z值 | P值 |
| CAG时年龄/岁 | 66.24±8.79 | 65.13±9.46 | 0.997 | 0.320 |
| 高血压n(%) | 0.363 | 0.547 | ||
| 无 | 105(33.5) | 24(30.0) | ||
| 有 | 208(66.5) | 56(70.0) | ||
| 血脂异常n(%) | 0.054 | 0.817 | ||
| 无 | 200(63.9) | 50(62.5) | ||
| 有 | 113(36.1) | 30(37.5) | ||
| 2型糖尿病n(%) | 1.701 | 0.192 | ||
| 无 | 212(67.7) | 48(60.0) | ||
| 有 | 101(32.3) | 32(40.0) | ||
| 传统危险因素个数n(%) | -0.574 | 0.566 | ||
| 0 | 15(4.8) | 8(10.0) | ||
| 1 | 91(29.1) | 20(25.0) | ||
| 2 | 128(40.9) | 22(27.5) | ||
| 3 | 64(20.4) | 24(30.0) | ||
| 4 | 15(4.8) | 6(7.5) | ||
| 病变支数n(%) | -0.817 | 0.414 | ||
| 1 | 119(38.0) | 32(40.0) | ||
| 2 | 95(30.4) | 26(32.5) | ||
| 3 | 99(31.6) | 22(27.5) | ||
| Gensini评分 | 27.00(14.00, 63.50) | 42.00(23.25, 83.00) | -3.183 | 0.001 |
| 病变部位n(%) | ||||
| 左前降支近段 | 231(73.8) | 61(76.3) | 0.200 | 0.655 |
| 左前降支中远段 | 101(32.3) | 38(47.5) | 6.467 | 0.011 |
| 右冠状动脉近段 | 117(37.2) | 38(47.5) | 2.732 | 0.098 |
| 右冠状动脉中远段 | 68(21.7) | 28(35.0) | 6.082 | 0.014 |
| 回旋支近段 | 129(41.2) | 33(41.3) | 0.000 | 0.995 |
| 回旋支中远段 | 113(36.1) | 27(33.8) | 0.154 | 0.695 |
结果(表 2)显示，乳腺癌冠心病组左乳放疗亚组CAG时年龄明显低于非乳腺癌冠心病组，差异有统计学意义(P=0.001)。乳腺癌冠心病组不同亚组患者间的化疗史差异无统计学意义。乳腺癌冠心病组不同亚组患者间的距诊断乳腺癌时间差异有统计学意义(P=0.004)。进一步对乳腺癌冠心病组不同亚组间两两比较的结果显示，左乳放疗亚组及右乳放疗亚组初诊冠心病时距确诊乳腺癌时间均明显短于无放疗亚组，差异有统计学意义(P=0.026、0.011)。左乳放疗亚组与非乳腺癌冠心病组相比，左前降支近端狭窄人数所占比例差异无统计学意义，左乳放疗亚组左前降支中远端狭窄人数所占比例明显高于非乳腺癌冠心病组，差异有统计学意义(P=0.032)。右乳放疗亚组与非乳腺癌冠心病组右冠脉中远端狭窄所占比例差异无统计学意义。右乳放疗亚组右冠脉近端狭窄人数所占比例明显高于非乳腺癌冠心病组，差异有统计学意义(P=0.011)。
| 指标 | 乳腺癌冠心病组 | 非乳腺癌冠心病 组(n=313) |
χ2/F/t值 | P值 | ||
| 左乳放疗(n=22) | 右乳放疗(n=24) | 无放疗(n=34) | ||||
| 有化疗史n(%) | 13(59.1) | 16(66.7) | 21(61.8) | — | 0.295 | 0.863 |
| 距诊断乳腺癌时间/年 | 10.4±8.2 | 11.8±3.7 | 16.4±7.8*△ | — | 5.956 | 0.004 |
| 左前降支中远端狭窄n(%) | 12(54.5) | — | — | 101(32.3) | 4.563 | 0.033 |
| 左前降支近端狭窄n(%) | 20(90.1) | — | — | 231(73.8) | 2.356 | 0.125 |
| 右冠状动脉中远端狭窄n(%) | — | 9(37.5) | — | 68(21.7) | 3.147 | 0.076 |
| 右冠状动脉近端狭窄n(%) | — | 17(66.7) | — | 117(37.4) | 8.003 | 0.005 |
| CAG时年龄/岁 | 59.60±10.70 | — | — | 66.24±8.79 | 3.357 | 0.001 |
| *P=0.026与左乳放疗组比较；△P=0.011与右乳放疗组比较。 | ||||||
根据冠脉Gensini评分对乳腺癌冠心病组患者进行分组，将Gensini评分 < 30的患者纳入低Gensini评分组(n=38)，将Gensini评分≥30的患者纳入高Gensini评分组(n=42)。以Gensini评分为因变量，以收集的患者信息为自变量(年龄是否≥66岁、是否高血压、是否糖尿病、是否高脂血症、危险因素个数、是否有放疗史、是否有化疗史)，采用进入法建立多因素logistic回归模型。结果(表 3)显示，糖尿病(OR=4.245，95%CI 1.087~16.576)及放疗史(OR=2.870，95%CI 1.027~8.021)均为高Gensini评分的危险因素。即糖尿病乳腺癌冠心病患者发生高Gensini评分的风险是非糖尿病乳腺癌冠心病患者的4.245倍；有放疗史的乳腺癌冠心病患者发生高Gensini评分的风险是无放疗史乳腺癌冠心病患者的2.870倍。
| 变量 | B | SE | Wald χ2 | P值 | OR(95% CI) |
| 年龄 | -0.594 | 0.750 | 0.626 | 0.429 | 0.552(0.127~2.404) |
| 高血压 | 0.504 | 0.691 | 0.533 | 0.465 | 1.656(0.428~6.413) |
| 糖尿病 | 1.446 | 0.695 | 4.326 | 0.038 | 4.245(1.087~16.576) |
| 高脂血症 | -0.727 | 0.717 | 1.027 | 0.311 | 0.484(0.119~1.971) |
| 危险因素个数 | -0.218 | 0.471 | 0.214 | 0.644 | 0.804(0.32~2.024) |
| 放疗史 | 1.054 | 0.524 | 4.044 | 0.044 | 2.870(1.027~8.021) |
| 化疗史 | 0.363 | 0.538 | 0.456 | 0.500 | 1.438(0.501~4.125) |
心血管疾病是老年乳腺癌幸存者死亡的第一大原因。美国曾对6万余例老年早期乳腺癌患者进行长期监测与随访发现，对于诊断年龄>66岁的乳腺癌患者，心血管疾病是其远期的首位死亡原因(15.9%)，高于乳腺癌相关死亡事件(15.1%)[9]。有研究[10]表明，辐射可导致各心脏结构内微血管的内皮细胞损伤。实验结果[11]显示，照射剂量≥2 Gy可使毛细血管和大血管的内皮细胞内产生各种炎性细胞因子和黏附因子。受到照射的动脉中，早期的炎症改变导致循环中的单核细胞黏附并迁移至内皮下层，在胆固醇的作用下，这些单核细胞可能转化为活化的巨噬细胞，吞噬脂肪并在内膜形成脂肪条纹，从而启动动脉粥样硬化过程[12]。2013年Darby等[6]发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究比较了接受放疗后发生主要冠脉血管事件与心血管疾病风险的关系，结果显示，如果患者存在至少1种心血管危险因素，放疗后10年内主要冠脉血管事件RR为1.96(95%CI 1.6~2.4)，如果患者有心脏缺血性疾病史，则放疗后主要冠脉事件RR达13.43(95%CI 7.6~23.58)，因此有必要关注乳腺癌放疗后特别是合并较多心血管危险因素的乳腺癌幸存者的远期冠心病发生风险。国内近1年来有报道针对食管癌[13]及肺癌[14]放疗与冠心病的临床研究，但针对乳腺癌放疗与冠心病的研究仍比较缺乏。
本研究选取行冠脉造影确诊为女性乳腺癌幸存者初发冠心病患者80例，通过与2019年1月至12月的女性非乳腺癌初发冠心病的313例患者进行比较，发现乳腺癌幸存者初发冠心病患者合并相对更高比例的高血压、2型糖尿病和血脂异常。诸多文献[15-19]也报道了高血压、糖尿病、血脂异常等与乳腺癌发病风险及预后的关系，提示临床中需要更加重视和加强对乳腺癌幸存者心血管危险因素的管理。
本研究发现，乳腺癌幸存者初发冠心病时的Gensini评分更高，差异有统计学意义，提示乳腺癌幸存者初发冠心病时可能合并更严重的心肌缺血事件，这也可以部分解释以往研究所得出的既往有胸部放疗史的患者PCI后死亡风险更高的结果[20]。既往研究[6]表明，在接受放疗的乳腺癌患者中，因心脏解剖位置的关系，左侧乳腺癌患者的心脏平均受照剂量(6.6 Gy)高于右侧乳腺癌患者(2.9 Gy)，放疗后冠脉事件的风险随剂量增加而增加，每增加1 Gy的心脏受照剂量，放疗后冠脉疾病风险增加7.4%，而且冠脉疾病风险增加从放疗后不到5年一直持续到放疗结束后20年以上，该研究还显示即使平均心脏照射剂量 < 2 Gy，仍有发生冠脉疾病的风险。本研究还发现，乳腺癌幸存者中有乳腺放疗史的患者，其初诊冠心病时距离确诊乳腺癌的时间比无放疗史的乳腺癌幸存者更短，尤其是有左乳放疗史的患者，差异有统计学意义。尽管本研究未获得患者放疗的具体剂量和照射靶区，但由于心脏位置偏向左侧的原因，左乳放疗往往接受更高剂量的辐射，提示在临床中需要关注行乳腺放疗患者、特别是左乳放疗患者长期的冠心病风险，在靶区勾画时在不影响肿瘤治疗疗效的情况下尽量减少心脏辐射剂量，特别是对左乳需行内侧乳腺淋巴结照射的患者，心脏受辐射剂量往往更高，必要时可采用呼吸门控或者俯卧位放疗技术，以减少心脏辐射剂量。
另有研究[21]发现，左乳放疗可造成包括左冠脉近端和中远端的全段损伤，右乳放疗则多造成右冠脉近端损伤。本研究中也观察到了相似的临床特点，乳腺癌幸存者的左前降支中远端和右冠脉近端与非乳腺癌冠心病患者相比发生冠脉狭窄的比例更高，特别是在有左乳放疗史和右乳放疗史的乳腺癌患者中，所对应的冠脉损伤部位的差异更加明显。
对乳腺癌幸存者中初发冠心病患者，运用多因素二分类logistic回归分析发现，2型糖尿病和乳腺放疗史为冠脉高Gensini评分的危险因素。在临床中常发现2型糖尿病患者往往更容易发生多支冠脉狭窄甚至闭塞等严重的冠脉损伤，常具有更高的Gensini评分。另外乳腺癌放疗时，心脏除了受到小范围高剂量照射外，还会造成心脏大面积的低剂量辐射，这可能是有放疗史的乳腺癌幸存者发生冠心病时Gensini评分更高的原因。因此，随着有乳腺放疗史的乳腺癌幸存者越来越多，临床上需要更多的重视这类患者远期可能发生的严重冠脉狭窄风险。
本研究尚存在一定局限性：乳腺癌患者均采用传统二维放疗时代的放疗技术，但目前乳腺癌术后放疗已基本采用IMRT技术。IMRT技术虽然降低了心脏受到的高辐射剂量的体积，但可造成更高的心脏平均辐射剂量，而远期的放射性冠脉损伤与小范围高剂量照射有关，还是与大面积低剂量散射更相关，目前仍有争议，需要高质量的研究来探讨新的放疗技术下乳腺癌放疗与冠心病发生及严重程度的关系。另外，在乳腺癌治疗中还包括化疗、内分泌治疗和新兴的靶向治疗，均可能造成不同程度的心血管相关损伤，其中蒽环类化疗药所引起的心功能不全在临床中较为常见，但以上治疗对患者远期发生冠心病的影响少有报道，因此本研究中未对以上其他治疗作进一步分析。
综上所述，乳腺癌幸存者初发冠心病的严重程度比非乳腺癌人群更高，且有左乳放疗史患者的左前降支中远端和有右乳放疗史患者的右冠脉近端更容易出现损伤。在乳腺癌幸存者初发冠心病患者中，有2型糖尿病的患者和具有乳腺放疗史的患者，更容易出现严重的冠脉狭窄。
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