近年来，现代医学迅速发展，放化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种对抗肿瘤的手段使肿瘤患者的生存期明显延长，肿瘤患者人群年龄逐渐升高，但相关心血管毒性和心血管并发症严重干扰了肿瘤的治疗，降低了患者的生活质量^[1-2]。然而，目前关于肿瘤治疗患者的心脏监测和预警评价体系仍不完善，临床医师对其认识仍不足。现将1例经历多线化疗、靶向治疗及免疫治疗后发生心脏相关不良反应的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者诊治情况报告如下，以期为肿瘤患者心脏监测和评估提供参考。

1 病例资料 1.1 既往资料

患者男性，60岁，身高178 cm，体质量90 kg，因“间断胸痛12年、发现右肺腺癌4年、胸闷憋气1月余”于2020年12月29日入本院治疗。患者既往高血压史10年余，入院时使用美托洛尔缓释片降压治疗，未监测血压。无糖尿病病史。12年前患者劳累后出现胸痛，于当地医院行冠脉造影，冠状动脉左前降支(LAD)植入支架2枚、左旋回支(LCX)植入支架1枚(具体不详)。术后规律服用阿司匹林肠溶片100 mg qd、硫酸氯吡格雷片75 mg qd、阿托伐他汀钙片20 mg qn，无特殊不适。4年前患者劳累后再发胸痛，再次行冠脉造影检查，显示原支架通畅，右冠状动脉(RCA)狭窄90%，于RCA植入支架1枚(具体不详)。患者4年前诊断为右肺腺癌(pT₁bN₂M₀，ⅢA期)，于2016年12月开始接受多西他赛联合卡铂化疗4个周期。2018年11月复查PET-CT，示双肺、右锁骨上、纵膈、右肺门淋巴结多发转移；术后病理组织基因检测示EGFR21、L858R突变，ERBB2拷贝数增加。遂于2018年11月至2020年7月口服阿法替尼。2020年7月复查CT，示双肺转移瘤较前增大，患者自行口服奥西替尼1个月后，CT示病灶仍有进展。2020年8月行支气管镜取组织，经病理诊断为腺癌。组织及外周血基因检测示EGFR21、L858R突变，ERBB2基因扩增，GNAS基因扩增，程序性死亡配体-1(programmed cell death ligang 1, PD-L1)表达阳性。2020年9月起，予培美曲塞、卡铂联合贝伐单抗治疗2周期，10月复查CT，示双肺转移瘤较前增大。10月13日予特瑞普利单抗(240 mg，静脉滴注，第1日)治疗1周期。10月26日、11月29日分别予白蛋白紫杉醇、安罗替尼联合特瑞普利单抗(240 mg，静脉滴注，第1日)治疗。

1.2 入院资料

2020年12月初，患者诉胸骨后及心前区不适，伴胸闷、憋气，舌下含服硝酸甘油后稍有好转。12月17日外院心电图示窦性心律、室内传导阻滞；心脏彩超示左心扩大，左心收缩功能减低(LVEF 35%)，左心舒张功能减低，升主动脉增宽。对比2019年9月19日超声心动图[左房扩大，左室壁厚度高值，左室顺应性减低，左心功能正常(LVEF为62%)]，提示患者左室射血功能明显下降，遂暂停抗肿瘤治疗。2020年12月29日患者入住我院，生命体征平稳，双肺呼吸音清、未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。

1.3 实验室检查

心脏标志物：肌钙蛋白I(cTnI)0.005 ng/mL，肌红蛋白(myoglobin，MYO)12.1 ng/mL，肌酸激酶同工酶(CK-MB)1.51 ng/mL，脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)30.6 pg/mL，氨基末端BNP前体(NT-proBNP)246 pg/mL，D-二聚体0.53 mg/L，C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP) 5.24 mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)18 mm/h。肝功能、肾功能、凝血功能、甲状腺功能均未见明显异常。

1.4 心电图及影像检查

心电图结果(图 1A)示窦性心律，偶发室性早搏。心脏超声心动图(图 1B)示左心扩大，室间隔增厚(室间隔厚度11 mm、左室后壁厚度11 mm)，左室壁运动异常，左心功能减低(双平面Simpson法估测LVEF约41%)。24 h动态血压：夜间平均血压增高(夜间平均121/85 mmHg、白天平均118/82 mmHg、全天平均119/83 mmHg，1 mmHg=0.133 kpa)、昼夜节律消失、清晨血压明显增高。24 h动态心电图：窦性心律，频发室性早搏，短阵室性心动过速，ST-T改变。冠脉CT：冠脉支架植入术后，LAD近段至第二对角支支架近端存在有意义狭窄；LCX支架近端未见狭窄，支架远端存在中-重度狭窄；RCA支架近端未见狭窄，中段局部管腔狭窄50%~70%(有伪影)。静息心肌灌注显像(SPECT)及心肌代谢显像(PET)示：心尖部部分心肌梗死，部分心肌存活，以前间隔心肌存活为主，梗死心肌约占左心室的5%，冬眠心肌共占左心室的6%；其余心肌节段(占左心室的89%)血流灌注/代谢正常；左室心腔增大，间隔无运动至反向运动，广泛心尖部、前壁及下壁运动减弱，LVEF为34%。

1.5 心肌活检

2021年1月5日行右室心内膜下心肌活检，结果示心肌细胞轻度肥大，间质纤维组织增生明显，未见炎细胞浸润及心肌细胞坏死；病理诊断为心肌细胞非特异性改变，未见化疗后心肌炎改变。

1.6 诊疗经过及预后

患者入院后予阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙片、硝酸异山梨酯片、富马酸比索洛尔片、盐酸伊伐布雷定片、沙库巴曲缬沙坦片、托拉塞米片、螺内酯片治疗，患者胸闷、憋气较前好转，2021年1月3日复查心脏标志物：cTnI 0.001 ng/mL，MYO 23.3 ng/mL，CK-MB 0.622 ng/mL，NT-proBNP 59.8 pg/mL，超声心动图较前无明显变化。1月6日心肌活检病理回报未见心肌炎改变，遂继续入院时治疗方案，并根据出入量调整利尿剂剂量。患者经治疗后无胸闷、憋气等症状，1月27日复查示心脏标志物正常，超声心动图示左心扩大、室间隔增厚、左室收缩功能正常低值(LVEF为50%)。患者出院。

患者出院后随访，劳累时偶有胸痛，无胸闷、憋气，舌下含服硝酸甘油后1~2 min好转。出院后继续于中国医学科学院肿瘤医院使用白蛋白紫杉醇联合安罗替尼治疗3周期，未再继续使用特瑞普利单抗。

2 讨论

肺癌是肿瘤相关死亡的主要原因之一，且80%~85%肺癌病例为NSCLC^[3]。近10年来，免疫治疗成为NSCLC治疗的一个里程碑，针对PD-1及PD-L1的单克隆抗体显著改善了NSCLC患者的预后^[4]。目前常用的PD-1抑制剂有帕博利珠单抗(pembrolizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)等。然而，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)为患者带来显著生存获益的同时，ICIs免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAS)的报道也越来越多^[5]。ICIs相关心脏不良事件(cardiac adverse events，CAE)常出现在注射ICIs后早期或中期(＜90 d)，主要表现为急性和暴发性心肌炎，确诊心肌炎的患者死亡率为27%~46%^[6-7]，而接受ICIs联合治疗的患者心肌炎发病率和死亡率升高近2倍^{[6, 8-9]}。

2.1 ICIs相关CAE鉴别诊断

本病例虽然在使用特瑞普利单抗60 d后出现心电图改变及LVEF下降，但患者既往有心脏病史，且接受多种化疗及靶向药物治疗，需进行鉴别诊断。(1)急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)：患者临床表现、心电图与ACS相似，但心脏损伤标志物未升高，故考虑ACS可能性较小。本例患者既往有冠心病病史，支架植入术后，近期冠脉CT仍然提示：LAD近段至第二对角支支架近端存在有意义狭窄；LCX支架远端存在中-重度狭窄；RCA中段局部管腔狭窄50%~70%(有伪影)。SPECT及PET：心尖部部分心肌梗死，部分心肌存活，前间隔心肌存活为主。患者出现心功能不全加重，难以明确是心脏病本身的进展，还是抗肿瘤治疗的不良反应。(2)ICIs相关心肌炎：患者使用特瑞普利单抗后可出现胸闷、憋气等不适，伴心电图改变。但本例患者使用ICIs前未行超声心动图评估，尤其是使用特瑞普利单抗前无超声报告，使得析因分析困难。根据《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识(2020版)》，约90%的ICIs相关心肌炎患者出现肌钙蛋白(cTn)水平升高，伴临床症状患者常有明显升高，约70%的心肌炎患者出现BNP或NT-proBNP升高^[10]。本病例心脏生物标志物未见升高，且心肌活检病理未见炎细胞浸润及心肌细胞坏死，故可排除该诊断。(3)其他导致心力衰竭的药物或毒素所致心脏毒性：本例患者有紫杉醇、铂类(卡铂)、血管内皮生长因子抑制剂(vascular endothelial growth factor inhibitors，VEGFI；贝伐单抗)、酪氨酸激酶抑制剂(阿法替尼、奥西替尼、安罗替尼)用药史，这些药物均可致心肌缺血、左室功能障碍^[11]。考虑多种抗肿瘤药物所致心功能不全可能性大。

2.2 心功能不全风险评估

本病例使用多种抗肿瘤药物，且有高血压等心血管疾病高危因素，但治疗前及治疗过程中并没有进行心血管风险因素评估和心脏监测，致使没有早期识别心脏毒性、给予心脏保护策略。根据欧洲肿瘤内科学会2020年肿瘤患者心脏病管理共识(ESMO-2020)^[12]、美国临床肿瘤学会儿童肿瘤幸存者心血管疾病管理专家意见(ASCO-2017)^[13]、欧洲心脏病学会肿瘤治疗和心血管毒性实践指南(ESC-2016)^[14]，建议对该类患者开始抗肿瘤治疗前进行全面的心血管风险因素评估，识别并监测有可能发生心血管毒性的高危患者。2020年欧洲心脏病学会心衰协会心脏肿瘤研究组与国际心脏肿瘤学会共同提出基线心血管风险分层表^[15]，用于与心血管疾病显著风险相关的抗肿瘤治疗：若心血管风险评价为中/低风险，可以开始/继续肿瘤治疗；若评价为高风险/极高风险，应慎重考虑开始/继续肿瘤治疗，或考虑换用心脏毒性较小的治疗方案。接受有潜在心脏毒性的抗肿瘤治疗前，必须对风险因素控制进行严格的优化，也可考虑使用预防性心脏保护药物。本病例基线心血管风险评价为高风险，应由肿瘤科医师和心脏科医师共同评估病情，可考虑使用心血管毒性较小的抗肿瘤治疗方案，并在开始治疗前及治疗过程中严格管理血压、血脂等高危因素，也可尝试使用β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等预防性心脏保护药物。

2.3 心功能不全发生率及监测指标

另外，目前对肿瘤治疗过程中心脏监测频率仍没有定论。ESMO-2020推荐^[12]，对于LVEF正常的无症状患者，每3~6周或每个治疗周期前监测cTn、BNP或NT-proBNP。ASCO-2017建议^[13]对于有心衰症状的肿瘤患者，还应进行包含整体纵向应变(GLS)的心脏超声及磁共振监测，监测频率由肿瘤科和心脏科医师共同决定。根据ESMO-2020^[12]，抗肿瘤治疗相关心功能不全定义为“LVEF降低≥20%或LVEF降低≥10%至绝对值＜50%或LVEF绝对值降低为50%以下”，并建议根据患者心衰症状及体征、心衰分类和肿瘤治疗情况，依据心衰指南进行管理。抗肿瘤治疗相关心功能不全发病率方面，对10 647例恶性肿瘤患者应用VEGFIs(包括阿昔替尼、帕佐帕尼、索拉非尼、舒尼替尼和万达尼布)治疗的荟萃分析^[16]显示，无症状左室收缩功能不全(left ventricular systolic dysfunction, LVSD)的发生率为2.4%，其中1.2%发展为症状性心力衰竭(heart failure，HF)。然而，在纳入荟萃分析的21个试验中，只有5个有基线和随访过程中的心脏检查。在有心脏监测要求的试验中，LVSD和HF的发生率明显高于没有心脏监测要求的试验，并且几乎所有的试验都排除了有心血管病史的患者，这提示LVSD的发生率可能被低估。故临床工作者应提高警惕，在治疗肿瘤过程中，不应忽略潜在心血管风险。

为了早期识别肿瘤治疗相关心脏毒性，各指南均建议^[12-14]使用cTn和GLS作为监测指标：如果cTn水平相较于基线升高并超过实验室的参考值上限(相同类型cTn及相同测量方法)，则可视为心肌毒性的早期迹象；关于GLS截断值，ESMO-2020指南^[12]使用的定义“绝对GLS下降≥5%或相对下降≥12%”最敏感。另外，心脏磁共振、心肌灌注显像也可用于监测肿瘤治疗相关心肌损伤。一些专家还提出^[17]，对肿瘤患者的心脏管理框架应扩展到心血管疾病危险因素的“ABCDE”管理，即风险评估、抗血小板/抗凝治疗、血压、胆固醇、戒烟、饮食和体质量管理、糖尿病预防和治疗以及锻炼等，以降低患者心血管事件和冠心病死亡风险，改善患者远期预后并提高生活质量。

综上所述，心血管监测和肿瘤治疗相关心血管毒性的管理是对肿瘤患者治疗过程中应考虑的重要问题。随着新的抗肿瘤药物的应用，更需关注心血管不良事件，早期识别、制订相应的预防和治疗方案，防止其发展成为严重不良反应。