2021, Vol. 28
2. 大连医科大学附属第一医院心内科, 大连 116000
2. Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, Liaoning, China
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是恶性肿瘤患者常见的并发症之一，包括深静脉血栓和肺栓塞[1]。VTE在所有肿瘤患者中的发生率约为10%，是除肿瘤复发转移外导致肿瘤患者死亡的第二大原因，可使肿瘤患者死亡风险增加2~4倍[2-3]。在各种肿瘤患者中，肺癌患者出现VTE的风险更高，尤其是肺癌围手术期、晚期及治疗时(如放化疗、抗血管生成靶向治疗)。
由于缺乏标准化病例登记系统，国内仍缺乏大样本的VTE流行病学和诊治情况的真实世界前瞻性队列研究。本研究回顾性分析我院近5年收治的肺癌合并VTE患者的临床特征、诊治方法和预后情况，旨在为肺癌合并VTE患者的临床诊治提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料利用医渡云大数据平台，选择2015年1月1日至2020年12月31日大连医科大学附属第一医院收治的肺癌患者(包括初治、经治)5 769例，从中筛选确诊的VTE患者。
纳入标准(同时满足以下2条)：(1)经病理学或影像学检查诊断的肺癌，病理类型不限；(2)经影像学证实VTE。其中，深静脉血栓的诊断可采用彩超或CTV；肺栓塞的诊断须采用增强CT或肺动脉CTA。排除标准(满足任意1条)：(1)肺部良性肿瘤；(2)临床疑似VTE，但未经影像学确诊；(3)临床资料不完整。
1.2 观察指标收集所有肺癌合并VTE患者的基本信息，包括性别、年龄、吸烟史、既往手术史、临床分期、病理类型、驱动基因状态、VTE类型、诊断肺癌时Khorana评分、ECOG评分、诊断VTE时D-二聚体水平、合并症、VTE是否发生在抗肿瘤治疗期间、治疗模式、转归等。
1.3 统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析。计量资料以M(P25, P75)或x±s表示，计数资料以n(%)表示。率的组间比较采用χ2检验。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 基线资料共纳入5 769例肺癌患者，其中VTE患者76例，VTE发生率为1.3%。76例患者中，28例(36.8%)为深静脉血栓，25例(32.9%)为肺栓塞，23例(30.3%)为深静脉血栓合并肺栓塞。结果(表 1)显示：76例肺癌合并VTE患者中，男性36例，女性40例；年龄48~88岁，中位年龄69岁，小于60岁11例，≥60岁65例。既往吸烟者22例，无吸烟史者54例；既往有手术史者19例，无手术史者57例；合并基础疾病53例，无基础疾病及非肥胖者16例。临床分期Ⅰ~Ⅲ期者36例，Ⅳ期者40例。病理类型大部分为腺癌，58例(76.3%)。驱动基因状态为阴性/未知者62例。确诊肺癌时ECOG评分0~2分64例，3~4分12例；确诊肺癌时Khorana评分1分最多，共56例(73.7%)，按此评分风险等级，中危(1~2分)者占89.5%，高危(3~4分)者占10.5%。发生VTE时，D-二聚体水平100~29 900 μg/L，中位4 100 μg/L，升高者72例。抗肿瘤治疗期间发生VTE者23例。
| n=76 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 例数n(%) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 性别 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 男 | 36(47.4) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 女 | 40(52.6) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 年龄 | |||||||||||||||||||||||||||||
| ＜60岁 | 11(14.5) | ||||||||||||||||||||||||||||
| ≥60岁 | 65(85.5) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 吸烟史 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 22(28.9) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 54(71.1) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 既往手术史 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 19(25.0) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 57(75.0) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 基础疾病/肥胖 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 肥胖 | 7(9.2) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 糖尿病 | 12(15.8) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 高血压 | 19(25.0) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 冠心病 | 11(14.5) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 脑血管疾病 | 9(11.8) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 慢性肾病 | 2(2.6) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 16(21.1) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 临床分期 | |||||||||||||||||||||||||||||
| Ⅰ~Ⅲ期 | 36(47.4) | ||||||||||||||||||||||||||||
| Ⅳ期 | 40(52.6) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 病理类型 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 腺癌 | 58(76.3) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 鳞癌 | 2(2.6) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 小细胞 | 4(5.3) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 大细胞 | 1(1.3) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 未知 | 11(14.5) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 驱动基因状态 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 阳性 | 14(18.4) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 阴性/未知 | 62(81.6) | ||||||||||||||||||||||||||||
| ECOG评分 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 0~2分 | 64(84.2) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 3~4分 | 12(15.8) | ||||||||||||||||||||||||||||
| Khorana评分 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 1分 | 56(73.7) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 2分 | 12(15.8) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 3分 | 6(7.9) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 4分 | 2(2.6) | ||||||||||||||||||||||||||||
| VTE类型 | |||||||||||||||||||||||||||||
| DVT | 28(36.8) | ||||||||||||||||||||||||||||
| PE | 25(32.9) | ||||||||||||||||||||||||||||
| DVT+PE | 23(30.3) | ||||||||||||||||||||||||||||
| D-二聚体 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 正常 | 4(5.3) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 升高 | 72(94.7) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 抗肿瘤期间VTE | |||||||||||||||||||||||||||||
| 是 | 23(30.3) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 否 | 53(69.7) | ||||||||||||||||||||||||||||
| VTE: 静脉血栓栓塞症；DVT：深静脉血栓；PE：肺栓塞 | |||||||||||||||||||||||||||||
76例肺癌合并VTE患者中，接受肺癌根治术28例，术后30 d内VTE发生率为28.6%(8/28)，术后30~60 d发生率为3.6%(1/28)，术后60 d内累计发生率为32.1%(9/28)；术后60~90 d发生率为10.7%(3/28)，术后90 d内累计发生率为42.9%(12/28)。这表明近一半肺癌术后VTE出现在术后90 d内，其中术后30 d内风险最高。
2.2.2 晚期复发转移后晚期复发转移肺癌患者共40例，其中确诊复发转移肺癌后3个月内VTE发生率为42.5%(17/40)，3~6个月发生率为5.0%(2/40)，6个月内累计发生率为47.5%(19/40)；6~9个月发生率为7.5%(3/40)，9个月内累计发生率为55.0%(22/40)。结果提示一半以上晚期复发转移肺癌患者VTE出现在确诊9个月内，尤其是确诊后3个月内。
2.3 VTE的治疗情况76例VTE患者中，70例(92.1%)接受了抗凝治疗。其中，仅使用低分子肝素5例(6.6%)，仅使用新型口服抗凝药物(利伐沙班)2例(2.6%)，低分子肝素序贯利伐沙班治疗63例(82.9%)。接受取栓手术或滤器治疗5例(6.6%)。
2.4 VTE患者预后影响因素肺癌合并VTE患者中，71例(93.4%)经过治疗后好转，5例(6.6%)因VTE死亡。结果(表 2)显示：吸烟者、诊断肺癌时ECOG评分3~4分患者发生VTE后的死亡风险增加，差异有统计学意义(P=0.023、0.002)。性别、年龄、手术史、基础疾病、临床分期、病理类型、驱动基因状态、确诊肺癌时Khorana评分、VTE类型、D-二聚体水平、是否抗肿瘤期间出现VTE对患者预后无明显影响。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 总计 | 好转组 | 死亡组 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
| 性别 | 1.000 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 男 | 36 | 34(94.4) | 2(5.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| 女 | 40 | 37(92.5) | 3(7.5) | ||||||||||||||||||||||||||
| 年龄 | 1.000 | ||||||||||||||||||||||||||||
| ＜60岁 | 11 | 11(100.0) | 0(0.0) | ||||||||||||||||||||||||||
| ≥60岁 | 65 | 60(92.3) | 5(7.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 吸烟史 | 0.023 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 22 | 18(81.8) | 4(18.2) | ||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 54 | 53(98.1) | 1(1.9) | ||||||||||||||||||||||||||
| 既往手术史 | 0.323 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 19 | 19(100) | 0(0.0) | ||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 57 | 52(92.2) | 5(8.8) | ||||||||||||||||||||||||||
| 基础疾病/肥胖 | 1.000 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 53 | 49(92.5) | 4(7.5) | ||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 23 | 22(95.7) | 1(4.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| 临床分期 | 0.056 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Ⅰ~Ⅲ期 | 36 | 36(100) | 0(0) | ||||||||||||||||||||||||||
| Ⅳ期 | 40 | 35(87.5) | 5(12.5) | ||||||||||||||||||||||||||
| 病理类型 | 0.083 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 腺癌 | 58 | 56(96.6) | 2(3.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| 其他 | 18 | 15(83.3) | 3(16.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 驱动基因状态 | 1.000 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 阳性 | 14 | 13(92.9) | 1(7.1) | ||||||||||||||||||||||||||
| 阴性/未知 | 62 | 58(93.5) | 4(6.5) | ||||||||||||||||||||||||||
| ECOG评分 | 0.002 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 0~2分 | 64 | 63(98.4) | 1(1.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| 3~4分 | 12 | 8(66.7) | 4(33.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| Khorana评分 | 0.083 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 1~2分 | 68 | 65(95.6) | 3(4.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| 3~4分 | 8 | 6(75.0) | 2(25.0) | ||||||||||||||||||||||||||
| VTE类型 | 0.648 | ||||||||||||||||||||||||||||
| DVT | 28 | 27(96.4) | 1(3.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| PE/ DVT+PE | 48 | 44(91.7) | 4(8.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| D-二聚体 | 0.071 | ||||||||||||||||||||||||||||
| ＜10 000 μg/L | 59 | 57(96.6) | 2(3.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| ≥10 000 μg/L | 17 | 14(82.4) | 3(17.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| 抗肿瘤期间VTE | 0.635 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 是 | 23 | 21(91.3) | 2(8.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 否 | 53 | 50(94.3) | 3(5.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| VTE：静脉血栓栓塞症；DVT：深静脉血栓；PE：肺栓塞 | |||||||||||||||||||||||||||||
作为恶性肿瘤最常见的并发症之一，近年来VTE的发病率逐年上升。VTE在不同肿瘤类型中的发生风险不同，其中肺癌、胃癌、胰腺癌、妇科肿瘤等均属于VTE高风险瘤种。以往研究[4-5]报道，肺癌患者中VTE的发生率为1.4%~13.9%。而本研究中本院近5年来肺癌患者VTE的发生率为1.3%，较低的原因可能为：(1)大数据提取病例资料不充分，可能遗漏部分填写不完善的病例及门诊诊断的VTE患者；(2)部分无明显临床症状的无症状VTE患者未进行相应筛查，造成漏诊；(3)近年来随着国内外肿瘤相关VTE诊疗指南的发布，临床医师和肿瘤患者对VTE的筛查和预防意识提高。
国内外研究对肺癌合并VTE的临床特征已有相关报道，但仍有争议。其中，多项研究[6]证实，肿瘤患者年龄与VTE发生风险正相关，然而也有一项在非小细胞肺癌患者中进行的研究[3]显示，年龄45岁以下者VTE发生风险是75岁以上患者的3倍。本研究中VTE患者中位年龄为69岁，≥60岁占85.5%即以老年患者居多。目前大多数研究[7]尚未显示性别对肺癌合并VTE有明显影响，与本研究结果一致。大样本研究[3]显示，晚期转移性肺癌患者的VTE发生风险是早中期的4倍；本研究中Ⅳ期患者中52.6%发生VTE，高于其他分期。肿瘤患者接受手术治疗已被证实可增加VTE的发生风险[7]。合并基础疾病如心脑血管疾病、静脉疾病、慢性肾病等是否影响VTE发生仍存在争议[8-11]。本研究发生VTE的患者中肥胖者较少，可能与中晚期肿瘤患者居多有关。肺腺癌患者发生VTE的比例明显高于其他肺癌病理类型[12]；本研究中VTE患者76.3%为腺癌，与以往研究一致。多项研究[13-16]显示，腺癌中驱动基因(如EGFR、ALK)阳性者VTE发生风险更高；本研究中可能由于驱动基因阳性者例数较少，未见该差异。此外，本研究肺癌合并VTE患者ECOG评分多为0~2分，且Khorana评分中危者居多。
有研究[17]报道，肺癌患者术后30 d内死亡的主要原因为VTE；本研究围手术肺癌患者术后30 d内VTE的发生率最高。另有研究[3]发现，肺癌确诊后6个月内是VTE发生的高危时间段，其发生率是6个月后的3倍。本研究显示，42.9%(12/28)肺癌术后VTE出现在术后90 d内，尤以术后30 d内风险最高；55.0%(22/40)晚期复发转移肺癌患者VTE出现在确诊复发转移肺癌9个月内，尤其是确诊后3个月内。
目前关于VTE转归的影响因素尚无确切结论。有研究[18]显示，Khorana评分高与抗凝治疗不良转归有关。本研究中因VTE导致死亡者5例，吸烟史、诊断肺癌时ECOG评分对VTE的转归有影响，但本研究样本量较少，结论有待于进一步证实。
综上所述，VTE是肺癌患者最常见的并发症之一，可导致治疗的中断甚至影响患者生存期，需引起临床医师重视。肺癌合并VTE患者的临床特征复杂、异质性较强，因此加强VTE的筛查、评估和预防很重要。
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