2021, Vol. 28
脓毒症死亡率为10%~52%[1-2]。及时使用正确的抗生素可降低脓毒症患者的死亡率[3]。重症监护室(ICU)中的脓毒症患者一方面更易暴露于耐药菌，另一方面由于初始经验性抗生素的选择多为广谱或2种抗生素联合使用[4]，耐药菌感染风险会进一步增加。2018年中国细菌耐药监测网(CHINET)监测结果显示，住院患者感染菌株87%为革兰阴性菌，44%为肠杆菌科细菌，24.3%为不发酵糖革兰阴性杆菌。革兰阴性杆菌的耐药菌占比逐年上升，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯酶类耐药率为32.1%~45.5%，铜绿假单胞菌和不动杆菌属对亚胺培南的耐药率为30.7%和73.2%[5]。与敏感菌相比，感染耐药菌患者由于缺乏有效的抗感染治疗方案，死亡率升高[6-7]。碳青霉烯酶类耐药菌对多数临床常用抗生素高度耐药，多数为仅对替加环素和多黏菌素敏感的泛耐药菌株。多黏菌素B是杀菌药物，与革兰阴性菌细胞外膜的脂多糖和磷脂结合，破坏细胞外膜，使细胞死亡。多黏菌素B的抗菌谱窄，主要用于治疗耐药菌引起的感染[8]。多黏菌素B可降低泛耐药革兰阴性菌感染患者的死亡率[9]，但对于多黏菌素B对脓毒症合并泛耐药革兰阴性菌感染患者的疗效尚不清楚。因此，本研究回顾性分析脓毒症合并泛耐药的革兰阴性菌感染后使用多黏菌素B的临床效果，并分析其不良反应。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性收集2018年8月至2019年7月诊断为脓毒症或者脓毒症休克合并感染泛耐药菌ICU患者的资料。感染泛耐药菌定义为细菌对大多常用抗生素耐药，仅对多黏菌素和替加环素敏感[10]。
1.2 入选标准(1) 年龄≥18岁；(2)微生物培养证实为泛耐药革兰阴性菌感染；(3)体外药敏试验提示多黏菌素最低抑菌浓度(MIC)≤2 μg/mL；(4)患者通过静脉至少使用了2剂多黏菌素B。
1.3 排除标准(1) 妊娠或哺乳女性；(2)病情危重，预期生存时间小于48 h或拒绝心肺复苏(DNR)患者。
1.4 临床处理确认为感染泛耐药菌的危重症患者，接受多黏菌素B的每日剂量为1.5~2.5 mg/kg，肾功能不全的患者调整剂量，并根据药敏结果联合使用另一类广谱抗生素。定期随访复查患者的感染指标及脏器功能，进行血、尿、痰、引流液微生物培养。
1.5 观察指标收集患者的性别、年龄、原发疾病、免疫抑制状态、应用多黏菌素B前急性生理慢性健康状况(APACHE Ⅱ)评分、序贯器官衰竭评估(SOFA)评分，白细胞计数、降钙素原(PCT)和肌酐水平，是否接受肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT)。同时，记录细菌感染的部位、种类，使用多黏菌素B的剂量、持续时间，微生物培养阳性后开始启用多黏菌素B的时间。主要指标包括ICU患者死亡率、用药后细菌清除率，与多黏菌素B相关的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的发生率及RRT的使用率。根据RIFLE标准，将AKI进行分期，包括风险、损伤、衰竭[11]。微生物培养出泛耐药菌后，以48 h为界，分为早期(48 h以内)和晚期(48 h后)启用多黏菌素B。
1.6 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件，正态分布的计量资料用x±s表示，采用t检验；偏态分布的计量资料用中位数表示，采用非参数检验。分类资料用n(%)表示，采用卡方检验。使用单因素logistic回归分析变量与死亡率的关系，将单因素分析中P＜0.05的变量纳入模型进行多因素logistic回归分析，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 患者基线资料和微生物学特征共纳入30例患者，机械通气26例(86.6%)，脓毒症休克18例(60%)，留置1种以上导管29例(96.7%)。重症肺炎导致脓毒症14例(46.7%)，腹腔感染5例，胸腔或纵隔感染11例。血培养阳性13例(43.3%)，痰培养阳性14例(46.6%)，导管阳性3例(10%)。感染肺炎克雷伯菌患者11例，感染鲍曼不动杆菌患者11例，感染铜绿假单胞菌患者3例，感染2种耐药菌患者5例(表 1)。启用多黏菌素B前，平均APACHEⅡ评分为(19.9±7.6)分, SOFA评分为(8.5±4.8)分，Charlson合并症指数为3.2±1.8，PCT和白细胞计数分别为(7.14±13.1) ng/mL、(14.3±7.94)×109/L。死亡和存活患者之间的APACHEⅡ评分、感染源、感染部位、病原体分布、细菌转阴率和需要RRT的比例差异均无统计学意义。
| 变量 | 所有患者(n=30) | 死亡(n=18) | 存活(n=12) | P值 |
| 基本信息 | ||||
| 年龄/岁 | 66.7±18.9 | 66.9±22.8 | 66.5±11.8 | 0.951 |
| 男/女 | 24/6 | 12/6 | 12/0 | 0.077 |
| 原发疾病n | 0.114 | |||
| 重症肺炎 | 14 | 8 | 6 | |
| 腹腔疾病 | 5 | 5 | 0 | |
| 胸腔或纵隔疾病 | 11 | 5 | 6 | |
| 感染部位n | 0.497 | |||
| 血 | 13 | 9 | 4 | |
| 肺 | 14 | 8 | 6 | |
| 导管 | 3 | 1 | 2 | |
| 临床特征 | ||||
| APACHE Ⅱ评分 | 19.9±7.6 | 21.2±7.1 | 19.4±7.2 | 0.517 |
| SOFA评分 | 8.5±4.8 | 10.9±4.1 | 5.7±3.2 | 0.001 |
| Charlson合并症指数 | 3.2±1.8 | 3.4±1.7 | 2.9±2.1 | 0.506 |
| 脓毒症休克n | 18 | 12 | 6 | 0.361 |
| 慢性肾功能不全n | 11 | 6 | 5 | 0.643 |
| 导管留置n | 29 | 18 | 11 | 0.213 |
| 机械通气n | 26 | 15 | 7 | 0.129 |
| 免疫抑制状态n | 6 | 4 | 2 | 0.709 |
| 耐药发生前抗生素使用时间/d | 16.0±12.1 | 15.3±11.6 | 16.8±13.3 | 0.747 |
| 实验室指标 | ||||
| PCT/(ng·mL-1) | 7.14±13.1 | 7.3±8.7 | 6.8±18.2 | 0.910 |
| WBC/(×109·L-1) | 14.3±7.94 | 14.5±8.7 | 14.1±6.9 | 0.897 |
| 肌酐/(μmol·L-1) | 166.2±110.1 | 186.8±124.6 | 135.2±78.8 | 0.215 |
| 病原体n | 0.471 | |||
| 肺炎克雷伯菌 | 11 | 8 | 3 | |
| 鲍曼不动杆菌 | 11 | 7 | 4 | |
| 铜绿假单胞菌 | 3 | 2 | 2 | |
| 2种及以上 | 5 | 2 | 3 | |
| 药敏试验n | ||||
| 美罗培南MIC≥4 μg/mL | 30 | 14 | 16 | 1.000 |
| 替加环素MIC＞4 μg/mL | 3 | 1 | 2 | 0.755 |
| 多黏菌素B MIC＞2 μg/mL | 0 | 0 | 0 | 1.000 |
| 联用抗生素n | 0.116 | |||
| 美罗培南 | 15 | 10 | 5 | |
| 替加环素 | 6 | 5 | 1 | |
| β内酰胺酶抑制剂 | 9 | 3 | 6 | |
| 多黏菌素B | ||||
| 48 h内/晚于48 h n | 14/16 | 4/14 | 10/2 | 0.001 |
| 持续时间/d | 9.6±9.1 | 7.4±6.1 | 13.0±11.1 | 0.099 |
| 累计剂量*/mg | 1 115.0 | 1 200.0 | 1 040.6 | 0.686 |
| 临床结局n | ||||
| 细菌转阴 | 13 | 7 | 6 | 0.491 |
| 药物不良反应n | ||||
| 急性肾损伤 | 19 | 13 | 6 | 0.216 |
| 肾脏替代治疗 | 7 | 6 | 1 | 0.312 |
| *中位数表示，非参数检验. APACHE Ⅱ：急性生理慢性健康状况；SOFA：序贯器官衰竭评分；PCT: 降钙素原：WBC: 白细胞计数; MIC：最低抑菌浓度 | ||||
初始抗生素为碳青霉烯酶类或者β内酰胺酶抑制剂，考虑可能存在阳性球菌感染时，联合使用万古霉素或替加环素。细菌培养明确感染泛耐药菌后，根据药敏结果，选择以多黏菌素B为基础的联合治疗，包括多黏菌素B联合美罗培南15例、联合替加环素6例、联合β内酰胺酶抑制剂9例。发现耐药菌后，14例患者48 h内启用多黏菌素B，另外16例患者48 h后启用多黏菌素B。死亡患者晚期启用多黏菌素B比例更高。多黏菌素B中位使用时间为8 d，中位累计剂量为1 115.0 mg(表 1)。
2.3 ICU死亡率及危险因素分析使用多黏菌素B后，死亡患者18例(60.0%)，存活12例(40.0%)。与存活患者相比，死亡患者SOFA评分更高[(10.9±4.1)分vs (5.7±3.2)分，P=0.001]。将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入模型进行多因素logistic回归分析，结果(表 2)表明：SOFA评分和多黏菌素B启用早晚是影响ICU死亡的独立预测因素(P＜0.05)。SOFA评分每增加1分，ICU死亡风险增加0.434(P=0.040)，启用时间晚于48 h患者的死亡风险是早于48 h的12.95倍(P=0.020)。
| 变量 | 风险比 | 95% CI | P值 |
| 单因素 | |||
| 年龄 | 1.001 | 0.963~1.041 | 0.949 |
| APACHEⅡ评分(每增加1分) | 1.038 | 0.931~1.156 | 0.503 |
| SOFA评分(每增加1分) | 1.508 | 1.107~2.055 | 0.009 |
| Charlson合并症指数 | 1.157 | 0.763~1.754 | 0.493 |
| 免疫抑制(是vs否) | 1.429 | 0.218~9.375 | 0.710 |
| 脓毒症休克(是vs否) | 2.000 | 0.448~8.936 | 0.364 |
| 机械通气(是vs否) | 3.571 | 0.659~19.341 | 0.140 |
| 原发疾病(有vs无) | 0.817 | 0.365~1.830 | 0.623 |
| 感染部位(血vs肺vs导管) | 0.512 | 0.160~1.640 | 0.260 |
| 病原体种类 | 0.674 | 0.334~1.358 | 0.269 |
| 细菌转阴(是vs否) | 0.893 | 0.204~3.910 | 0.880 |
| RRT(是vs否) | 2.500 | 0.410~15.230 | 0.320 |
| 多粘菌素B启用时间(＞48 h vs ≤48 h) | 17.500 | 2.667~114.800 | 0.003 |
| 多因素 | |||
| SOFA评分(每增加1分) | 1.434 | 1.017~2.022 | 0.040 |
| 多粘菌素B启用时间(＞48 h vs ≤48 h) | 12.950 | 1.487~112.770 | 0.020 |
| APACHE Ⅱ：急性生理慢性健康状况；SOFA：序贯器官衰竭评分；RPT: 肾脏替代治疗 | |||
结果(表 3)显示：使用多黏菌素B后，细菌转阴13例，未转阴17例。血培养的细菌转阴率(76.7%，10/13)明显高于痰培养(7.1%，1/14)和导管培养(66.7%，2/3)，差异有统计学意义(P=0.001)。细菌转阴组和未转阴组病原体种类、抗生素使用情况、启用多黏菌素B早晚、多黏菌素B的累计剂量等差异均无统计学意义。
| 指标 | 细菌未转阴(n=17) | 细菌转阴(n=13) | P值 |
| 感染部位n(%) | |||
| 血 | 3(23.1) | 10(76.9) | 0.001 |
| 肺 | 13(92.9) | 1(7.1) | |
| 导管 | 1(33.3) | 2(66.7) | |
| 病原体n(%) | |||
| 鲍曼不动杆菌 | 8(72.7) | 3(27.3) | 0.370 |
| 肺炎克雷伯菌 | 4(36.4) | 7(63.6) | |
| 铜绿假单胞菌 | 2(66.7) | 1(33.3) | |
| 2种及以上 | 3(60.0) | 2(40.0) | |
| 联用抗生素n(%) | |||
| 美罗培南 | 8(53.3) | 7(46.7) | 0.762 |
| 替加环素 | 3(50.0) | 3(50.0) | |
| β内酰胺酶抑制剂 | 6(66.7) | 3(33.3) | |
| 启用多黏菌素B n(%) | |||
| ＞48 h | 10(58.9) | 6(46.2) | 0.491 |
| ≤48 h | 7(41.1) | 7(53.8) | |
| 多黏菌素B累计剂量/mg | 935±863 | 1 350±5 253 | 0.292 |
| 多黏菌素B使用时间/d | 8.0±7.0 | 11.7±10.2 | 0.269 |
使用多黏菌素B前，肾功能正常者19例(63.3%)，11例(36.7%)患者存在慢性肾功能不全。多黏菌素B治疗后，肾功能正常者9例(30%)，AKI患者21例(70.0%)，其中风险期4例(13.3%)、损伤期6例(20%)、衰竭期11例(36.7%)。其中7例患者因肾功能不全加重或新发肾功能不全，行RRT。所有患者中，使用多黏菌素B后AKI的发生率较使用前升高，差异有统计学意义(χ2=4.27，P=0.039)。
3 讨论 3.1 启用多粘菌素B时间脓毒症患者的给药时间每延迟1 h，进展成为脓毒症休克的风险会增加7%，住院死亡率也线性升高[12]。对于鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯酶的肠杆菌科的感染，延迟使用多黏菌素B使患者的死亡率升高[13]。然而，多黏菌素B静脉制剂进入中国的时间不长，并且价格昂贵，医生更倾向使用替加环素或碳青霉烯酶类药物，将多黏菌素B作为最后的选择，而推迟使用多黏菌素B不可避免地会影响预后。Liang等[11]发现，对于耐碳青霉烯酶类的肺炎克雷伯菌血流感染，48 h内应用多黏菌素B可降低30 d死亡率。研究[14]发现，若对医院获得性金黄色葡萄球菌菌血症患者抗生素启用晚于2 d，患者预后不良。本研究结果中，多黏菌素B启用时间晚于48 h患者的死亡风险是早于48 h患者的12.9倍。因此，临床医师一旦发现患者感染耐药菌，应尽早启用多黏菌素B，这有助于减少患者死亡。
3.2 联用抗生素种类根据拯救脓毒症运动指南[15]，对于脓毒症休克患者建议联合使用2种抗生素，且必须保证其中一种抗生素对所培养病原体敏感。抗生素未覆盖致病菌，导致脓毒症休克患者生存率大幅下降[16]。对于高危患者，为了覆盖可能存在的耐药菌感染，建议初始抗生素选择广谱抗生素。感染多药耐药菌的高危因素包括高龄、Charlson合并症指数≥3分、住院时间长、3个月内曾使用抗生素、耐药菌定植、各种导管留置[17]。然而，随着住ICU时间的延长，耐药病原体的感染风险也增加，主要以耐药的革兰阴性杆菌为主，包括鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。文献[18-19]表明，与敏感菌感染患者相比，耐碳青霉烯酶类的革兰阴性杆菌患者的死亡率升高2倍，血流感染30 d的死亡率为50%。因此，选用敏感的抗生素对降低脓毒症死亡率至关重要。耐药菌不仅对所有β-内酰胺类和氟喹诺酮类耐药，而且大多对舒巴坦的敏感性降低[20]。铜绿假单胞菌对替加环素有固有耐药性。因此，多黏菌素类通常是治疗耐药菌的基础。联合治疗较单药治疗方案更可能降低死亡率。在多黏菌素的基础上联用第2种抗生素，如碳青霉烯酶类、替加环素，可提高细菌转阴率，降低患者死亡率[21-23]。本研究中血流感染患者占近50%，使用多黏菌素B后，血流感染的细菌转阴率(76.9%)最高。尽管本研究中最终死亡患者和存活患者微生物转阴率差异无统计学意义，但微生物应答不能代替临床应答[24]，而且根除微生物很困难。
即使选用了正确的抗生素，脓毒症患者休克的死亡率仍为28%~40%[25]，疾病的严重程度也影响患者的预后。反映脓毒症严重程度的指标包括APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、脓毒症合并休克。本研究提示，SOFA每增加1分，ICU死亡率增加0.434。
3.3 不良反应多黏菌素B对肾功能的影响是其最大的不良反应。尽管部分文献[26]表明，肾功能不全时，无须调整多黏菌素B的剂量。但因多黏菌素B对肾小管有潜在毒性作用，导致肌酐升高，甚至发生AKI，需要行RRT。本研究30例患者应用多黏菌素B后AKI的发生率明显增高。使用多黏菌素B前有11例(36.7%)患者存在肾功能不全，但使用多黏菌素B后有21例(70.0%)患者出现不同程度的急性肾功能损伤(风险期4例、损伤期6例、衰竭期11例)。其中，有7例患者使用多黏菌素后接受RRT。部分研究[27]认为，多黏菌素的剂量和肾功能不全的基础可能与药物性肾损伤有关，但在本研究中未见此相关性。尽管发生AKI后是否需要行RRT不是ICU死亡独立影响因素，但使用多黏菌素B后仍应随访肾功能，警惕药物加重肾功能的损伤。
本研究有一定局限性：首先，本研究是一项单中心、回顾性研究，可能存在混杂因素；其次，本研究的对象是脓毒症合并感染泛耐药菌患者，无法外推至敏感菌感染的脓毒症患者。
综上所述，对多黏菌素B敏感的感染泛耐药菌脓毒症患者，晚使用多黏菌素B与其不良预后相关，使用多黏菌素B后需密切关注患者的肾功能。
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