1 病例资料 1.1 临床资料

患者，女，94岁，因“头晕伴恶心、呕吐1 d”于2019年6月1日于外院住院。入院查体：腹软，上腹部压之不适，肠鸣音正常。血常规示：白细胞计数10.35×10⁹/L, 中性粒细胞百分比80.40%。6月2日外院给予头孢噻肟2 g，2次/d，预防感染治疗，期间患者无发热、腹痛、腹泻症状；6月5日患者进食西瓜后出现发热伴腹痛、腹泻，体温最高39.0℃，解黄色稀水样大便5~6次/ d。复查血常规：白细胞计数22.59×10⁹/L, 中性粒细胞百分比92.8%；粪常规结果：白细胞阳性，可见真菌孢子。6月6日停用头孢噻肟，改为美罗培南1.0 g q8h。6月11日患者无发热，腹痛、腹胀较前好转，解黄色成形便1次/d。复查血常规：白细胞计数12.25×10⁹/L, 中性粒细胞百分比78.60%，遂改为美罗培南1.0 g q12h。6月12日患者再次出现发热，体温最高38.0℃，伴腹痛、腹胀不适，解黄色稀糊状便3次/d，无黏液及脓血。6月13日复查血常规：白细胞计数33.62×10⁹/L, 中性粒细胞百分比94%。遂由外院转入西安市第三人民医院。

既往有高血压、冠心病病史；有肾积水病史多年，定期复查肾功能无明显异常。患者平素体质好，偶服用抗生素。入院查体：体温37.1℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压117/75 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。腹稍膨隆，腹软，下腹部深压痛阳性，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，未扪及包块，肠鸣音活跃，6~8次/min，无气过水声，无移动性浊音，双下肢轻度水肿。肝功能：白蛋白33.9 g/L；电解质：钾3.09 mmol/L；血常规：白细胞计数26.77×10⁹/L, 中性细胞百分比92%；降钙素原1.95 ng/mL。粪常规：白细胞阴性；隐血：弱阳性。腹部CT示升结肠管壁弥漫性水肿增厚并周围渗出；炎性改变可能性大。入院诊断：发热待查，急性胃肠炎。

1.2 治疗过程

入院后经我院药剂科、感染科会诊后，给予美罗培南1.0 g q12h，联合左氧氟沙星片0.2 g 2次/d，期间体温在37.1℃左右波动，解黄色糊状便1次/d，偶见黏液，无脓血。6月16日患者出现发热，体温最高为38.1℃。血常规：白细胞计数22.90×10⁹/L, 中性粒细胞百分比87.5%；降钙素原0.33 ng/mL。粪常规：高倍显微镜下，白细胞2~4个；粪培养结果：少量大肠埃希菌、中量白假丝酵母菌、中量肠球菌。经感染科及药剂科再次会诊，考虑患者使用美罗培南时间较长，抗生素相关肠炎、真菌性肠炎不除外，停用美罗培南，改为莫西沙星氯化钠注射液0.4 g 1次/d、联合氟康唑片200 mg 1次/d抗感染，期间患者体温37.1℃~37.4℃。6月19日测体温最高为38.5℃，解黄色糊状黏液便4~5次/d，无脓血，患者诉腹痛、腹胀较前加重，肠鸣音活跃；粪常规：高倍显微镜下，白细胞20~25个，白细胞团、粪艰难梭菌毒素为阳性，粪培养及血培养为阴性；G试验、Gm试验均阴性；考虑伪膜性肠炎。遂改为万古霉素125 mg q6h。6月21日患者体温正常，解黄色成形便1次/d，伴粪块，无黏液。复查粪常规未见白细胞，隐血为弱阳性；复查血常规：白细胞计数11.4×10⁹/L、中性粒细胞百分比83.6%。期间辅以益生菌调节肠道菌群，蒙脱石散修复肠道黏膜及营养支持等对症治疗。6月27日患者及家属要求出院，后继续口服益生菌药物，未再发热，解黄色成形便1次/d。

1.3 患者再次入院及治疗过程

6月30日，患者进食“水果及海鲜”后再次出现腹痛、腹胀、腹泻，解黄色稀糊状大便3~4次/d，伴黏液，测体温最高为38.5℃，7月2日遂再次入院。查体：腹软，左上腹及左下腹压痛阳性，无反跳痛，肠鸣音活跃。血常规示白细胞计数21.64×10⁹/L、中性粒细胞百分比92.2%。粪常规：高倍显微镜下，白细胞0~1个。腹部CT：较前片增加横结肠、降结肠，乙状结肠肠壁增厚、局部水肿并周围渗出，考虑炎性改变可能，升结肠改变较前片好转。故考虑患者为艰难梭菌感染复发，7月3日给予万古霉素首剂250 mg，之后125 mg q6h。粪艰难梭菌毒素结果为阳性，粪艰难梭菌培养结果为少量。7月4日灌肠后，肠镜结果(图 1A、1B)示乙状结肠表面广泛圆形或椭圆形黏膜隆起，上附大量厚白苔；直肠周围黏膜充血、水肿及炎性增生，管腔狭窄，镜身通过受阻。活检病理结果(图 2)示小块黏膜组织中度慢性炎，活动度()，局灶肠黏膜坏死、水肿，炎性渗出。故伪膜性肠炎诊断明确，继续给予万古霉素125 mg q6h。7月10日复查血常规：白细胞计数8.10×10⁹/L、中性粒细胞百分比75.6%。粪常规示：高倍显微镜下，白细胞5~8个。7月12日，再次行肠镜检查，结果(图 1C、1D)示乙状结肠黏膜表面白苔明显减少；直肠周围黏膜炎症减轻，管腔增宽。患者腹痛、腹胀较前明显好转，肠鸣音4次/d。7月17日停用万古霉素，7月18日查粪常规未见异常，血常规示白细胞计数及中性粒细胞百分比正常。期间嘱患者绝对进流食，辅以肠内营养粉及静脉营养支持。7月26日患者出院。

2 讨论

本病例为高龄患者，既往无胃肠道疾病病史，考虑因使用广谱抗生素时间长并发伪膜性肠炎。分析其发病机制：长期使用广谱抗生素扰乱正常的肠道微生态环境，使肠道菌群比例失调，条件致病菌过度增殖导致发热、腹痛及腹泻；且患者高龄、免疫力低下、胃肠黏膜供血不足、黏膜萎缩、蠕动功能减弱及肠道微环境改变也都是导致伪膜性肠炎发生的危险因素^[4-5]。在治疗上，后期患者出现艰难梭菌感染复发，其原因分析如下。(1)第一阶段使用万古霉素疗程不够，一般推荐艰难梭菌感染治疗疗程为10~14 d^[6]，但考虑患者高龄，长期使用万古霉素将增加耳肾毒性、假膜性肠炎加重等风险，故缩短疗程。加之患者院外进食不当，促进其病情进展；(2)2018年AMMI实践指南^[7]指出，即使完成疗程的患者，仍有20%~25%的复发可能，复发的危险性为27%~50%，且老年患者复发率相对更高。其原因并非对甲硝唑或万古霉素耐药，而是芽孢清除失败或感染了新的艰难梭菌。在治疗过程中，对于第1次复发的患者仍可采用原方案；第2次复发应予万古霉素并逐渐减量，配合脉冲式给药模式或粪群移植。

在治疗过程中，辅以将复方嗜酸杆菌、地衣芽孢杆菌、枯草二联活菌等引入正常菌群，调整肠道菌群，抑制肠杆菌科细菌过度生长，减少肠源性毒素的产生，调节肠道微环境，改善并维持肠道功能，对伪膜性肠炎的治疗效果良好^[8-9]。同时结合临床药师的意见，万古霉素给药2 h后服用益生菌，以防止抗菌药物提前杀灭活菌制剂。

本病例出现伪膜性肠炎，考虑与患者长期使用广谱抗生素并发肠道菌群紊乱、艰难梭菌繁殖有关。在临床工作中，选用抗生素时需严格把握指征，使用抗生素前留取病原菌送检，根据药敏结果有针对性地使用抗生素，建议单药使用，不建议多药联合，减少广谱抗生素使用，且抗生素不宜频繁更换，使用疗程为3~5 d，不宜长时间使用。一旦确诊艰难梭菌感染，应立即停药或更换抗生素，避免使用止泻药，以防毒素滞留^[10-12]。

综上所述，目前抗生素在临床上使用越来越广泛，新型抗生素不断更新，加之人口老龄化，与抗生素有关的伪膜性肠炎及其他严重不良反应越来越多，一旦发生，将导致患者病情加重，住院时间延长及费用增加，甚至引发死亡。因此，临床医生在使用抗生素过程中应严格把握指征，动态监测药物的反应，及早诊断，合理治疗，尽量减少不良反应的发生。