2020, Vol. 27
很多情况下，心肌缺血症状严重程度与心外膜冠状动脉(冠脉)的狭窄程度并不相符，冠脉微血管系统的正常功能也是维持心肌正常灌注的先决条件之一[1]。影响冠脉微循环结构和功能的疾病称为冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular diseases, CMD)。在临床中，准确识别CMD并定量冠脉微循环功能对疾病严重程度分层和预后评估有重要意义。本综述主要介绍用于评估冠脉微循环的相关指标及量化冠脉微循环灌注的各种方法的基本原理、优缺点和进展。
1 定量冠脉微循环功能的生理指标CMD的特征之一是运动或药理学刺激后，微血管的舒张反应减弱。由于当前尚无技术使人体内冠脉微循环实现可视化，临床实践中常通过测量反映其功能状态的生理指标来评估微循环功能。常用指标有冠脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)、微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance, IMR)和绝对心肌血流，下文重点讲述CFR、IMR测量的有关内容。
1.1 CFRCFR由冠脉最大充血血流量除以基线血流量确定，是心外膜冠脉和冠脉微循环流量的综合测量。其中最大充血血流量可通过应用药物刺激冠脉舒张获得，常用的血管舒张剂有腺苷、双嘧达莫和乙酰胆碱等。在不存在心外膜冠脉阻塞时，CFR降低是存在冠脉微血管功能障碍的标志。在预测患者预后方面，CFR是已知或疑似冠脉疾病(coronary artery disease，CAD)患者主要不良心血管事件的独立预测因子[2]。许多研究[3-4]将CFR临界值定义为2.0，但由于基线冠脉血流可变性大、测量可重复性低，目前关于CMD的CFR最佳临界值尚无明确共识，一定程度上限制了CFR在临床的更广泛应用。分层确定不同性别、年龄和健康状况人群的基线冠脉血流量也许有助于明确CFR临界值。
1.2 IMRIMR是最大充血状态下远端冠脉压力除以指示剂平均通过时间的倒数。IMR与冠脉真实微循环阻力有良好的相关性且不受心外膜冠脉狭窄程度影响，可用于独立评估冠脉微循环阻力大小。相比于CFR，IMR的内在变异性和受血流动力学影响更小，具有更好的测量重复性，是目前使用侵入性技术评估冠脉微循环功能最客观的指标。一般认为，IMR≤25提示冠脉微循环功能正常。在稳定型冠心病患者中，IMR的中位数为16.6[5]。在接受经皮冠脉介入治疗的急性冠脉综合征患者中，IMR是主要心脏不良事件的唯一独立预测因子[6]，IMR低的患者早期恢复阶段的心肌活力、左室收缩功能及左室前壁运动恢复情况更好[7-8]，且IMR＞40是死亡的唯一独立预测因子[9]。这些研究表明，IMR有望用于识别心肌梗死后高危患者并使其在早期干预(如冠脉内给药)中获得最大受益。
在接受冠脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者中，Ahn[10]和Carrick等[11]针对IMR与CFR联合使用能否增加预后价值分别进行研究，并得出相反结论。由于所使用的IMR和CFR临界值不同，上述研究不能最终说明单独使用IMR或IMR联合CFR何者能更好地指导临床决策，未来仍需进行多中心、大样本及随访期长的临床研究，以确定IMR参考范围，并明确在评估冠脉微循环功能时IMR和CFR的具体作用。
2 评估冠脉微循环功能的常用技术临床上用于评估冠脉微循环功能的技术分为侵入性和非侵入性技术2类，前者包括冠脉内多普勒血流速度测定技术和热稀释技术，后者主要包括正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)、心脏核磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)和心肌对比超声心动图(myocardial contrast echocardiography, MCE)。其中热稀释技术可用于测定CFR和IMR, 其他技术则可用于测定CFR。
2.1 侵入性技术 2.1.1 冠脉内多普勒血流速度测定技术利用放置在冠脉内的超声多普勒导丝测量远端冠脉流速，在血管横截面积不变时，通过计算充血状态与基础状态冠脉血流平均峰值流速的比值即可得到CFRDoppler。采用冠脉内多普勒技术获得的CFRDoppler与15O-H2O PET测得的CFRPET存在显著相关性，能相对准确地描述冠脉内血流情况[12]。然而，平均峰值流速并不能完全准确地反映冠脉内平均血流速度。由于存在流量诱导的内皮介导的血管扩张，基础状态下与最大充血状态下的冠脉横截面积也并不相同，加之高质量的多普勒信号采集存在一定难度，一定程度上限制了CFRDoppler的准确度。但是，采用多普勒FloWire系统[13]同时测量冠脉横截面积和平均血流速度能部分解决这个问题。
2.1.2 冠脉内热稀释技术冠脉内热稀释技术采用压力-温度传感器导丝进行相关参数测定。在基础状态和充血状态下，分别向冠脉内注射3 mL室温生理盐水作为指示剂获得相应热稀释曲线，采用指示剂平均通过时间(Tmn)比率的倒数即可得到CFRthermo；在最大充血状态下，采用压力导丝测量所得的冠脉远端压力(Pd)除以1/Tmn即可得到IMR。CFRthermo与CFRDoppler存在显著相关性[14]，且使用热稀释法测量CFR操作更为简单。但临床研究[12]表明，相比于CFRDoppler，CFRthermo与使用15O-H2O PET测得的CFRPET间的相关性更低，在不存在狭窄的冠脉内进行测量时，CFRthermo倾向于高估CFR。此外，采用热稀释法测定CFR同样受血流动力学的影响，加之手动推注生理盐水带来的测量误差，使得CFRthermo的准确度不及CFRDoppler。
在导管室，除单独使用多普勒导丝进行血流测定外，还可使用ComboMap仪器同时测量冠脉内压力及流量，从而获得冠脉分数血流储备(flow fraction reserve, FFR)和CFRDoppler。热稀释法也可同时确定CFRthermo、IMR和FFR。FFR数值大小能准确而特异地反映心外膜冠脉狭窄的严重程度。相比于单独使用FFR或CFR，将压力和血流速度结合使用可评估心脏整体灌注、分析冠脉微循环障碍对心肌低灌注的作用大小。以上侵入性评估工具的最大优势在于，在介入治疗时即可针对微循环功能障碍采取干预或缓解策略。但上述2种侵入性技术均建立在冠脉造影基础上，对于心外膜冠脉没有显著狭窄、没有进行冠脉造影指征的患者而言，相比于无创测量技术，这2种方法发生并发症的可能、存在辐射暴露及高昂的手术费用，使其在临床上的应用相对局限。
2.2 非侵入性技术 2.2.1 PETPET是目前测量绝对心肌灌注最常用、最准确的非侵入性工具，可提供有关微循环功能的独特病理生理和诊断信息，达到定量CFR的最佳精度。经静脉注射特定示踪剂后，心肌血流量会与示踪剂放射性强度呈线性关系。采用合适的动力学模型进行拟合，即可计算出整体和区域心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)，药物或运动负荷状态下测得的MBF负荷除以静息状态下得到的MBF静息即可得到CFRPET。与有创诊断技术相比，PET心肌灌注成像诊断的准确性得到了肯定，结合使用PET测量得到的CFR、MBF和相对血流储备可提高诊断准确度[15]。相比于单光子发射计算机断层成像，PET诊断CAD的准确度、灵敏度和特异度均更高[16]，且PET示踪剂的辐射暴露量更低、具有更高的计数率和空间分辨率，因而成像质量更高。此外，PET测量CFR不受血管舒张影响，具有良好的测量重复性[17]。综合以上因素，目前PET已成为检验定量心肌血流新技术的金标准。采用PET对冠状血管舒张功能进行定量评估是已知或疑似CAD患者心脏死亡的有力、独立预测因素[18]。但示踪剂生产成本高，且一般需要成像现场或附近有费用高昂的回旋加速器，PET成像对小型医院及患者的经济负担限制了其临床应用规模，现阶段常规用于实验室研究的难度则更大。
2.2.2 CMRCMR是一种测量心肌绝对体积流量的手段。其成像原理复杂，此处不予讨论。采用CMR测量得到的CFRCMR与CFRDoppler具有高度相关性[19]。在心肌灌注定量方面，CMR与PET所测得的结果具有极强相关性[20]。然而，Kero等[20]的研究显示，在已知或怀疑CAD的患者中同时使用MRI和15O-H2O PET测得的MBF一致性不佳，在心肌血流量较大时二者差异尤为明显。在具有心绞痛症状的非阻塞性CAD患者中，以CMR测得的心肌灌注储备指数等于1.4作为界值进行冠脉微循环功能评估时，其诊断准确度、灵敏度及特异度都很高，这表明CMR可用于临床识别微血管性CAD患者[21]。此外，CMR作为目前评估冠脉微血管阻塞的金标准，能提供急性心肌梗死后存在冠脉微血管阻塞患者的独特病理生理及预后信息[22]。尽管CMR成像后分析复杂、检查成本相对高昂及造影剂不适用于肾功能不全患者，但与PET相比，MRI具有时空分辨率卓越，不产生电离辐射，成像设备使用相对广泛及可同时评估心脏结构、心室容积及功能和心肌灌注等特点，与冠脉内多普勒血流测量技术或热稀释法相比，又具有无创的优点，这使得CMR在临床上发挥越来越重要的作用。
2.2.3 MCEMCE又称心肌声学造影，通过连续静脉输注微泡并利用间歇性高强度超声脉冲破坏微泡，可从不同心肌区域生成时间与声强曲线，并将其拟合为函数y(t)=A(1-e-β·t)。其中A反映微血管横截面积大小，β代表平均微泡速度或心肌血流速度[23]。通过公式CFR=MBF充血/MBF基础即可得到CFR。通过对比PET[24]和有创血管造影[25]结果，MCE对人体绝对心肌灌注的量化效果已得到肯定，但MCE测量得到的MBF变异系数显著高于经PET测量得到的MBF。对存在CAD高危因素但冠脉造影检查无异常人群的研究[26]表明，静息MCE可有效检测出冠脉微循环异常；在非阻塞性CAD患者中，MCE测量得到的β储备降低是患者预后的独立预测因子[27]；对于发生急性心肌梗死的患者，溶栓治疗后经MCE测量得到的残存心肌活性程度可独立预测心源性死亡和非致命性急性心肌梗死[28]。相比于PET，MCE具有实用性强、可床旁快速操作、成本低、没有辐射暴露且不良反应小等优点。但MCE成像后的定量分析非常耗时且需依赖操作者的水平和经验，一定程度上限制了其在临床的大范围应用。
3 各项技术优缺点定量评估冠脉微循环功能的各项技术各有优缺点, 在不同临床环境中发挥着不同作用(表 1)。对于有冠脉造影或介入治疗指征的患者(如急性冠脉综合征患者)，侵入性评估冠脉微循环功能的方法发挥着不可替代的作用，其中冠状动脉内多普勒血流速度测定方法准确度最高；非侵入性评估技术中，PET仍是定量心肌灌注金标准，是无冠脉造影及介入治疗指征患者的首选；而作为诊断MVO金标准的CMR，因其可同时评估心脏结构及功能、设备易获得，在临床上受到越来越多的重视。
| 技术 | 评估方法 | 准确度 | 优点 | 缺点 |
| 冠脉内多普勒血流速度测定 | CFRDoppler=APV充血/APV基础 | 高[12] | (1)可测量FFR；(2)可在最早期指导冠脉介入治疗 | (1)不可独立评估冠脉微循环功能；(2)有创，不适用于无冠脉造影指征患者；(3)测量受血流动力学影响；(4)高质量多普勒信号收集难度大；(5)费用高；(6)有辐射暴露，存在并发症风险 |
| 冠脉内热稀释法 | CFRthermo=Tmn基础/Tmn充血； IMR=Pd·Tmn充血 |
较高[12] 较高[29] |
(1)可测量FFR、IMR；(2)可在最早期发现医源性微血管功能障碍、指导冠脉介入治疗；(3)操作难度较低；(4)IMR具有测量可重复性 | (1)有创，不适用于无冠脉造影指征患者；(2)CFRthermo受血流动力学影响；(3)费用高；(4)有辐射暴露、存在并发症风险 |
| PET | CFRPET=MBF负荷/MBF静息 | 很高 | (1)可定量整体或区域绝对心肌灌注；(2)无创；(3)测量具有可重复性；(4)空间分辨率高 | (1)不可独立评估冠脉微循环功能；(2)无法用于评估AMI患者术前心肌灌注；(3)设备不易获得，检查费用高；(4)存在辐射暴露 |
| CMR | CFRCMR=MBF负荷/MBF静息, 或 CFRCMR=CSF充血/CSF基础[30] |
高 | (1)同时评估心脏结构、心室容积及功能和心肌灌注；(2)诊断MVO的金标准；(3)无创；(4)无电离辐射；(5)设备较易获得 | (1)无法用于AMI患者术前评估；(2)不适用于有禁忌证的患者；(3)成像后分析相对复杂；(4)费用较高 |
| MCE | MBF=Aβ， CFR=MBF充血/MBF基础 |
较高[31] | (1)可同时观察室壁运动；(2)无创；(3)实用性强、可床旁操作；(4)设备易获得，费用低；(5)无电离辐射、不良反应少 | (1)不能独立评估微循环功能；(2)后续定量分析复杂；(3)MBF测量内在变异性大 |
| CFR：冠脉血流储备；APV：平均峰值流速；FFR：分数血流储备；Tmn：指示剂平均通过时间；IMR：微循环阻力指数；Pd：冠脉远端压力；MBF：心肌血流量；AMI：急性心肌梗死；CSF:冠脉窦血流；MVO：微血管阻塞 | ||||
综上所述，合理评估CMD的临床类型、综合考虑患者风险获益比与经济能力、选择最佳诊断指标及诊疗技术对CAD及相关疾病的危险分层和治疗方案的及时调整有着重要价值。然而，目前用于判断CMD的相关指标尚无公认的参考值，未来仍需进行多中心、大样本的临床随机研究进一步明确。此外，还需进一步推动定量评估微循环功能相关工具的发展，克服技术上及经济上的不足，提高识别CMD的准确度、灵敏度和特异度，从而实现CMD的最佳化诊疗。
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