2020, Vol. 27
胃癌是一种兼具高发病率和预后不良的恶性肿瘤，全球超过1/3的胃癌病例在中国，超过一半的病例为局部进展期胃癌[1]。最近研究[2]显示，与单纯手术相比，联合新辅助化疗可提高胃癌疗效，改善生存。本研究回顾性分析苏州市相城人民医院86例局部进展期胃癌患者病例资料，探讨多西紫杉醇、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)联合用药(FLOT)的新辅助化疗方案+腹腔镜下D2根治术对局部进展期胃癌的临床治疗价值。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析2015年1月至2017年12月苏州市相城人民医院普外科收治的86例局部进展期胃癌患者的病例资料，根据治疗方案分为FLOT方案新辅助化疗+腹腔镜D2手术组(联合治疗组，n=43)和单纯腹腔镜D2手术组(单纯手术组，n=43)。本研究经苏州市相城人民医院伦理委员会批准(2017伦研批第001)，所有患者均知情并签署知情同意书。
纳入标准：(1)符合AJCC分期(第8版)局部进展期胃癌的诊断标准[3]；(2)有可根治切除机会；(3)体质状况评分为0~1分；(4)具有影像学可评价病灶；(5)无化疗相关禁忌。排除标准：(1)伴远处转移的胃癌；(2)合并严重感染性病灶；(3)体质状况评分≥2分；(4)伴有严重的心脏、肝脏、肾脏等重要脏器功能不全。
1.2 FLOT新辅助化疗方案第1天24 h内输注多西紫杉醇50 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙200 mg/m2和5-氟尿嘧啶2 600 mg/m2；每14 d为1个周期，腹腔镜D2手术前行4个周期新辅助化疗；如出现NCICTC 4.0标准[4]中的Ⅱ度不良反应，下一周期化疗药物剂量维持不变；出现Ⅲ度不良反应，下一周期化疗药物剂量减少25%，出现Ⅳ度不良反应，下一周期化疗药物剂量减少50%，手术安排在最后一次化疗后第4周。
1.3 腹腔镜D2手术治疗方案根据多学科诊疗团队评估，排除手术禁忌证后，均由经验丰富的胃肠外科手术团队进行。近端胃癌行经胸食管切除术(Ivor-Lewis手术)并切除近端胃和局部(纵隔和腹部)淋巴结切除术治疗1型胃食管交界癌和胃切除术，经食管远端切除加D2淋巴结清扫术治疗2、3型胃食管交界区肿瘤。远端胃癌，行远端全胃或次全胃切除术加D2淋巴结清扫术。2组患者术后均按NCCN指南[5]推荐方案行规范的术后辅助治疗。
1.4 疗效及不良反应评估每个化疗周期前，根据体质量、心电图及血液学检查结果对患者进行综合评估，记录术后3个月内发生的不良反应，按照NCICTC 4.0标准[4]评估不良反应。
1.5 统计学处理采用SPSS 19.0进行数据分析，计数资料以n(%)表示，采用χ2检验。两样本均数的非参数检验采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，2组间的生存差异采用log-rank检验。总生存期(overall survival，OS)定义为从疾病诊断至任何原因引起死亡的时间。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料比较结果(表 1)显示：2组患者在性别、年龄、肿瘤直径、部位、分化程度及分期等因素差异无统计学意义。
| n (%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 临床特征 | 联合治疗组(n=43) | 单纯手术组(n=43) | χ2值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
| 性别 | 1.683 | 0.195 | |||||||||||||||||||||||||||
| 男 | 26(60.5) | 20(46.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| 女 | 17(39.5) | 23(53.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| 年龄(岁) | 0.796 | 0.372 | |||||||||||||||||||||||||||
| <60 | 25(58.1) | 29(67.4) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥60 | 18(41.9) | 14(32.6) | |||||||||||||||||||||||||||
| 肿瘤直径(cm) | 0.047 | 0.828 | |||||||||||||||||||||||||||
| < 3 | 21(48.8) | 20(46.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥3 | 22(51.2) | 23(53.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| 肿瘤部位 | 0.819 | 0.365 | |||||||||||||||||||||||||||
| 近端胃癌 | 30(69.8) | 26(60.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| 远端胃癌 | 13(30.2) | 17(39.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| 肿瘤分化程度 | 0.056 | 0.813 | |||||||||||||||||||||||||||
| 高分化 | 13(30.2) | 12(27.9) | |||||||||||||||||||||||||||
| 中低分化 | 30(69.8) | 31(72.1) | |||||||||||||||||||||||||||
| T分期 | 0.054 | 0.816 | |||||||||||||||||||||||||||
| T1+T2 | 13(30.2) | 14(32.6) | |||||||||||||||||||||||||||
| T3+T4 | 30(69.8) | 29(67.4) | |||||||||||||||||||||||||||
| N分期 | 0.081 | 0.776 | |||||||||||||||||||||||||||
| N0 | 7(16.3) | 8(18.6) | |||||||||||||||||||||||||||
| N1 | 36(83.7) | 35(81.4) | |||||||||||||||||||||||||||
| AJCC分期 | 0.454 | 0.501 | |||||||||||||||||||||||||||
| ⅡB+ⅢA | 17(39.5) | 14(32.6) | |||||||||||||||||||||||||||
| ⅢB+ⅢC | 26(60.5) | 29(67.4) | |||||||||||||||||||||||||||
结果(表 2)显示：联合治疗组R0切除率高于单纯手术组，差异有统计学意义(χ2=5.108，P=0.024)。根据术后病理结果统计：联合治疗组术后的T1+T2分期，N0+N1分期高于单纯手术组，差异有统计学意义(χ2=5.677，P=0.017；χ2=10.488，P=0.001)。
| 指标 | 联合治疗组(n=43) | 单纯手术组(n=43) | F/χ2值 | P值 |
| R0切除术n(%) | 41(95.3) | 34(79.1) | 5.108 | 0.024 |
| 淋巴结切除数量 | 22(17，30) | 21(16，28) | 747.5 | 0.126 |
| 术后T分期n(%) | 5.677 | 0.017 | ||
| T1+T2 | 25(58.1) | 14(32.6) | ||
| T3+T4 | 18(41.9) | 29(67.4) | ||
| 术后N分期n(%) | 10.488 | 0.001 | ||
| N0+N1 | 28(65.1) | 13(30.2) | ||
| N2+N3 | 15(34.9) | 30(69.8) |
结果(表 3)显示：联合治疗组与单纯手术组的不良反应发生率相近(74.3 % vs 55.8%)，两组差异无统计学意义。
| n (%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 术后不良反应 | 联合治疗组(n=43) | 单纯手术组(n=43) | χ2值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
| 白细胞下降 | 9(20.9) | 7(16.3) | 0.307 | 0.579 | |||||||||||||||||||||||||
| 血小板下降 | 6(13.9) | 4(9.3) | 0.453 | 0.501 | |||||||||||||||||||||||||
| 肝功能异常 | 4(9.3) | 3(7.0) | 0.156 | 0.693 | |||||||||||||||||||||||||
| 腹泻 | 9(20.9) | 8(18.6) | 0.073 | 0.787 | |||||||||||||||||||||||||
| 周围神经毒性 | 3(7.0) | 1(2.3) | 1.049 | 0.306 | |||||||||||||||||||||||||
| 切口感染 | 0(0.0) | 1(2.3) | 1.012 | 0.314 | |||||||||||||||||||||||||
| 吻合口瘘 | 0(0.0) | 0(0.0) | — | — | |||||||||||||||||||||||||
| 术后出血 | 1(2.3) | 0(0.0) | 1.012 | 0.314 | |||||||||||||||||||||||||
结果(图 1)显示：末次随访时间为2020年3月，86例患者中位随访时间为54个月。联合治疗组的中位OS为51个月，单纯手术组的中位OS为33个月。联合治疗组更有生存优势，差异有统计学意义(χ2=4.306，P=0.038)。
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| 图 1 联合治疗组和单纯手术组患者生存曲线 |
胃癌的围手术期系统治疗是胃癌综合治疗的重要组成部分，一方面为局部进展期胃癌提供了新的治疗模式，另一方面拓展了腹腔镜技术的应用前景。局部进展期胃癌的综合治疗模式是以手术为核心，联合术前新辅助治疗及术后辅助治疗的全新治疗策略[6]。术前新辅助化疗可达到肿瘤降期、提高手术根治切除率。同时，新辅助化疗可减少肿瘤细胞转移风险，提高患者的长期生存，通过其疗效评价分析，可进一步评判新辅助化疗方案的药物敏感性，为术后辅助化疗方案的选择提供参考[7]。
我国学者发起的CLASS-01临床研究[8]结果显示，局部进展期胃癌患者行腹腔镜D2根治术有较好的疗效及安全性。近年来随着腹腔镜胃癌手术的普及，胃癌的围手术期治疗既可发挥新辅助化疗肿瘤降期、提高手术切除率的优势，又可发挥腹腔镜手术的微创特色。在此基础上，仍需思考新辅助化疗是否会影响后续手术耐受性、是否存在不良反应增加风险等问题[9]。
MAGIC临床研究[10]是胃癌围手术期新辅助化疗的首个大型随机对照研究。该研究纳入503例局部晚期可切除的胃癌患者，新辅助化疗组在术前、术后给予表阿霉素、顺铂和5-氟尿嘧啶(ECF)方案化疗3个周期，结果显示，新辅助化疗组的5年生存率较单纯手术组显著提高(36% vs 23%)。最近研究[2]结果显示，可切除的局部晚期胃癌患者中，围手术期使用包含多西紫杉醇、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶(FLOT)化疗方案，较ECF方案能显著延长中位生存期(15个月)，而相关不良事件及住院手术时间差异无统计学意义。本研究中，联合治疗组和单纯手术组的基线临床特征较均一，结果提示，联合治疗组有生存优势，差异有统计学意义(χ2=4.306，P=0.038)。
上述两项大型临床随机对照研究[2, 10]还发现，围手术期的联合治疗可使肿瘤降期，提高胃癌的R0切除率。国内亦有多项观察性研究[11-12]结果显示，胃癌的新辅助化疗可降低肿瘤分期，提高肿瘤切除率。最近研究[13]也发现，cT3~4+N1~3期的胃癌患者可能是新辅助化疗的潜在获益人群。本研究中，联合治疗组术后的T1+T2分期，N0+N1分期高于单纯手术组，差异有统计学意义。联合治疗组的R0切除率高于单纯手术组，差异有统计学意义(χ2=5.108，P=0.024)，结果提示，联合治疗可使肿瘤降期，且提高肿瘤R0切除率。
曾有研究[14]提出，围手术期新辅助化疗可能会增加肝肾功能不全、骨髓抑制等不良反应发生率和患者死亡率。亦有研究[15]发现，新辅助化疗可能会加重胃周围组织脆性，促进组织周围纤维瘢痕形成，进而增加手术难度和影响术后康复。但经过21 d左右的生理性修复可恢复组织韧性，且未观察到纤维瘢痕增生。本研究中，手术均安排在新辅助化疗后第4周进行。同时术中尽量避免钝性分离，减少牵拉周围组织，从而减少因组织脆性增加而引起的潜在出血风险。在术中，应根据膈肌运动，选择恰当时机离断胃膈韧带，从而减少膈肌损伤和引发气胸的风险。同时，结扎周围动脉血管时，确保动作轻柔，防止血管撕裂。本研究亦表明，联合治疗组耐受性良好，未增加不良反应发生率。
综上所述，FLOT方案新辅助化疗联合腹腔镜D2根治术较仅接受腹腔镜D2手术治疗能有效提高胃癌R0切除率，降低肿瘤分期，延长总生存期，且耐受性好。但今后仍需大型前瞻性随机对照研究观察其对远期生存的影响。
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