2020, Vol. 27
2. 复旦大学附属中山医院普外科, 上海 200032;
3. 上海市徐汇区中心医院肿瘤科, 上海 200031
2. Department of General Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Department of Medical Oncology, Xuhui Central Hospital, Shanghai 200031, China
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例达46.4万例，死亡率居恶性肿瘤第二位[1]。由于我国人口基数大，每年新发和死亡病例分别占世界总数的46.9%和47.7%，是真正的胃癌大国[2-3]。胃癌预后不良的主要原因是肿瘤转移，胃癌根治术后腹膜种植性转移占40%~50%，是影响预后的首要因素。一旦发生腹膜转移，5年生存率不足5%。因此，积极探索治疗胃癌腹膜转移的方案，对提高胃癌整体疗效和改善预后非常重要及迫切。
胃癌患者发生腹膜转移，特别是伴有恶性腹水，预后极差[4]。常规化疗方案难以进一步提高患者的生存时间，因此学者们不断探寻新的治疗靶点和治疗策略。有研究[5-6]表明，紫杉醇和替吉奥在胃癌腹膜转移病灶处浓度高，且近年来新型紫杉醇，即白蛋白结合型紫杉醇，对胃癌腹膜转移显示较好疗效[7-9]。因此，本研究主要针对18例腹膜转移的胃癌患者，分析一线应用白蛋白结合型紫杉醇和替吉奥(AS方案)治疗的疗效和安全性。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2018年9月至2019年12月复旦大学附属中山医院和上海市徐汇区中心医院收治的18例腹膜转移胃癌患者采用AS方案治疗的疗效。
1.2 治疗方案AS具体方案：白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，d1和d8，替吉奥80 mg/m2 d1~d14分2次口服，每3周化疗1次。化疗6次后予以白蛋白结合型紫杉醇和替吉奥交替维持治疗。其中10例中-大量腹水患者均在初治时放腹水，证实腹水中存在恶性肿瘤细胞，并予以腹腔内灌注化疗，予普通溶剂型紫杉醇30 mg，一线治疗过程中仅此灌注1次。每2个月复查CT评估病情，采用RECIST 1.1版实体瘤疗效评价标准[10]进行疗效评估。采用NCI-CTCAE 5.0版[11]进行不良反应评价。
1.3 随访方式采用电话方式随访，末次随访时间为2020年3月，中位随访13个月。
1.4 统计学处理采用SPSS 17.0分析数据。两组计量资料间比较采用独立t检验。利用Kaplan-Meier生存分析计算各组患者的中位无进展生存时间(PFS)和中位总生存时间(OS)及其95%置信区间(confidence interval, CI)，并用log-rank检验比较两组患者PFS或OS的差异。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析结果(表 1)显示：男性患者10例，女性患者8例。其中中-大量腹水患者10例。
| 指标 | 例数n(%) |
| 年龄 | |
| ≤65岁 | 12(66.67) |
| >65岁 | 6(33.33) |
| 性别 | |
| 男 | 10(55.56) |
| 女 | 8(44.44) |
| 体能状况评分 | |
| 0分 | 10(55.56) |
| 1分 | 8(44.44) |
| Lauren分型 | |
| 肠型 | 3(16.67) |
| 混合型 | 7(38.89) |
| 弥漫型 | 8(44.44) |
| 腹水 | |
| 有 | 10(55.56) |
| 无 | 8(44.44) |
结果(表 2)显示：18例患者中无完全缓解(complete response, CR)病例，8例部分缓解(partial response，PR)，6例病情稳定(stable disease，SD)，4例疾病进展(progressive disease，PD)。客观有效率(CR+PR)为44.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)为77.78%。HER-2基因阳性患者3例，一线治疗和维持治疗均加用曲妥珠单抗，3例患者的PFS分别为16个月、13个月和8个月。2例患者MET基因扩增，一线治疗疗效欠佳，1例患者PFS为4个月。另1例既是HER-2阳性又有MET扩增，PFS为8个月，MET扩增患者二线更换为克唑替尼后疾病控制良好。
| 指标 | PFS(月) | 95% CI | P值 |
| 疗效评估 | 0.000 | ||
| PR(n=8) | 12.00±1.95 | 8.19~15.81 | |
| SD(n=6) | 11.00±1.75 | 8.57~15.43 | |
| PD(n=4) | 4.00±0.87 | 2.30~5.69 | |
| Lauren分型 | 0.126 | ||
| 肠型(n=3) | 未达到 | — | |
| 混合型(n=7) | 6.00±1.30 | 3.43~8.57 | |
| 弥漫型(n=8) | 8.00±1.28 | 5.47~10.53 | |
| 腹水 | 0.43 | ||
| 有(n=10) | 7.00±1.46 | 4.14~9.86 | |
| 无(n=8) | 11.00±1.28 | 8.47~13.53 |
结果(图 1)显示：18例患者的中位PFS(达终点事件11例)为(10.00±2.51)个月(95%CI 5.07~14.93)，中位OS(达终点事件8例)为(14.00±0.85)个月(95%CI 12.33~15.67)。腹膜转移伴恶性腹水患者的中位PFS为(7.00±1.46)个月，不伴恶性腹水患者的中位PFS为(11.00±1.28)个月。Lauren分型肠型患者仅3例，至末次随访时一线治疗尚未进展；混合型患者的中位PFS为(6.00±1.30)个月，弥漫型患者的PFS为(8.00±1.28)个月。疾病得到有效控制(PR+SD)患者的中位PFS为(12.00±1.56)个月，疾病进展(PD)患者的中位PFS为(4.00±0.87)个月。
|
| 图 1 18例胃癌腹膜转移患者一线应用AS方案治疗的PFS和OS生存曲线 |
结果(表 3)显示：18例患者接受AS方案治疗后耐受性良好。1级手足综合征1例，2级手足综合征1例；1级脱发1例，2级脱发2例；1级中性粒细胞下降1例，2级中性粒细胞下降3例，3级中性粒细胞下降1例，4级中性粒细胞下降1例；1级腹泻1例，2级腹泻1例。
| 指标 | G1级 | G2级 | G1+G2 n(%) | G3级 | G4级 | G3+G4 n(%) |
| 手足综合征 | 1 | 1 | 2(11.11) | 0 | 0 | 0(0.00) |
| 脱发 | 1 | 2 | 3(16.67) | 0 | 0 | 0(0.00) |
| 中性粒细胞下降 | 1 | 3 | 4(22.22) | 1 | 1 | 2(11.11) |
| 腹泻 | 1 | 1 | 5(11.11) | 0 | 0 | 0(0.00) |
随着基因检测技术的普及和发展，越来越多的患者进行二代测序基因检测，来寻找有效的治疗靶点。单纯化疗治疗晚期胃癌，中位生存时间约为11.2个月[12]。2010年发表于Lancet的ToGA研究[13]表明，HER-2基因阳性患者的OS达13.8个月，OS突破1年。为进一步延长患者的生存时间，寻找新的治疗靶点和新的治疗策略显得尤为重要。
弥漫型胃癌容易发生腹膜转移，那么不同的Lauren分型是否对化疗药物的敏感性不同呢？本团队2019年于Gastric Cancer发表的研究[14]表明，胃癌根治术后辅助化疗患者中肠型胃癌对奥沙利铂更为敏感，但对于弥漫型胃癌并没有从含奥沙利铂的方案辅助化疗中获益。既然奥沙利铂对弥漫型胃癌疗效欠佳，那么紫杉类药物是否对弥漫型胃癌更敏感呢？ABSOLUTE研究[8]发现，采用白蛋白结合型紫杉醇治疗的腹膜转移患者的中位PFS及OS显著延长，分别为5.7个月和9.9个月，而且腹水及腹膜转移的患者应用白蛋白结合型紫杉醇具有更好的效果[9]。
白蛋白结合型紫杉醇采用人血清白蛋白(HSA)作为载体，通过高压均质技术将紫杉醇和HSA制成紫杉醇结合白蛋白纳米颗粒。药物注射入血后，迅速崩解、分散为体积更小的白蛋白-紫杉醇复合物，可结合并活化血管内皮细胞上的gp60白蛋白受体，继而与细胞膜上的窖蛋白相互作用，通过胞吞转运作用将之运送至肿瘤细胞间质。肿瘤细胞可分泌对白蛋白具有特殊亲和力的SPARC蛋白，主动捕获肿瘤间质中的白蛋白-紫杉醇复合物，并将其聚集在肿瘤细胞周围。由于肿瘤新生血管内皮细胞高表达gp60受体，并且在肿瘤区域的SPARC蛋白也处于高表达状态，因此“gp60-窖蛋白/胞膜窖-SPARC蛋白”的特殊转运机制赋予白蛋白结合型紫杉醇对肿瘤组织的独特靶向性和穿透性，使药物高度浓集于肿瘤组织，更好地增加疗效，减少对正常组织的伤害。
在胃癌领域中，白蛋白结合型紫杉醇的应用已取得一定进展。2016年日本进行过一项多中心研究[8]，共入组16例手术不可切除或经一线化疗180 d后复发的胃癌患者，接受白蛋白结合型紫杉醇和替吉奥联合方案，结果表明使用白蛋白结合型紫杉醇(260 mg/m2，d1)联合替吉奥(80 mg/m2, 分2次口服，d1~d14，每3周治疗1次)方案可耐受，ORR为54.5%，中位PFS为5.8个月。
徐瑞华教授团队[15]研究表明，73例接受AS方案一线治疗的晚期胃癌患者，中位PFS为9.63个月，OS为14.60个月；ORR为58.9%，DCR为87.7%；3~4级不良反应主要为白细胞减少(13.7%), 中性粒细胞减少(12.3%)、贫血(5.5%)、血小板减少(1.4%)、腹泻(6.8%)、呕吐(2.7%)、周围神经病变(1.4%)和手足综合征(1.4%)。与本研究结果类似：AS方案治疗胃癌腹膜转移的患者疗效确切，中位PFS为10个月，OS为14个月；主要的不良反应为中性粒细胞下降和手足综合征，无不可预期的不良反应发生。
本研究主要为胃癌腹膜转移病例，55.56%(10例)患者为腹膜转移伴中-大量腹水，仅在初始诊断时予以1次普通溶剂型紫杉醇30 mg腹腔灌注化疗。日本PHEONIX-GC研究[16]主要入组胃癌腹膜转移患者，试验组和对照组以2:1随机分组。试验组IP方案：紫杉醇20 mg/m2 d1和d8腹腔给药，S-1 80 mg/m2 d1~d14口服+紫杉醇50 mg/m2 d1和d8静脉给药, 每3周用药1次；对照组SP方案：S-1 80 mg/m2 d1~d21口服+顺铂60 mg/m2 d8静脉给药，每5周用药1次。IP组和SP组的中位OS分别为17.7个月和15.2个月，而对于中-大量腹水患者，IP组和SP组的OS分别为13.0个月和6.8个月(P＜0.05)。本研究与PHEONIX-GC研究的不同点在于，PHEONIX-GC研究是每周期都做腹腔给药化疗，而本研究仅在起病时予以1次腹腔给药，之后在AS方案一线治疗过程中，腹水控制良好，无需再行腹腔穿刺放液。
18例患者中，3例患者HER-2基因阳性，均予以曲妥珠单抗联合AS方案治疗，6个疗程后又予以曲妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇或替吉奥单药交替维持治疗，其中1例为HER-2基因阳性同时MET基因扩增，该病例一线治疗的PFS明显短于仅HER-2基因阳性的患者。2例患者MET基因扩增，且Lauren分型均为弥漫型，使用一线AS方案肿瘤发生进展后予以克唑替尼治疗，截至本研究末次随访时，病情仍在控制中，其中HER-2基因阳性同时合并MET基因扩增患者发生了脑转移。有研究[17]表明，胃癌标本中FISH(原位荧光杂交)方法检测的MET扩增与IHC(免疫组化)方法检测的MET阳性表达，具有良好的一致性。有学者应用c-MET抑制剂INC280作用于胃癌细胞的研究[18-20]表明，INC280对c-MET高表达的弥漫型胃癌细胞MKN45具有生长抑制作用，而对c-MET低表达的肠型胃癌细胞MKN28则不具有生长抑制作用。可见，MET基因可能会成为弥漫型胃癌新的治疗靶标。
综上所述，AS方案一线治疗胃癌腹膜转移疗效可期，安全性良好，有望进行大规模随机对照临床试验，进一步予以验证。
| [1] |
CHEN W Q, ZHENG R S, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.
[DOI]
|
| [2] |
SIEGEL R, NAISHADHAM D, JEMAL A. Cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2012, 62(1): 10-29.
[DOI]
|
| [3] |
LIN Y S, UEDA J, KIKUCHI S, et al. Comprehensive epidemiology of gastric cancer between Japan and China[J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(39): 4421-4428.
[DOI]
|
| [4] |
赵骏杰, 周荣健, 张启, 等. 胃癌腹膜转移风险评估模型的建立及其预测价值[J]. 中华胃肠外科杂志, 2017, 20(1): 47-52. [DOI]
|
| [5] |
OSUGI H, TAKADA N, TAKEMURA M, et al. Oral fluoropyrimidine anticancer drug TS-1 for gastric cancer patients with peritoneal dissemination[J]. Oncol Rep, 2002, 9(4): 811-815.
[PubMed]
|
| [6] |
IMANO M, PENG Y F, ITOH T, et al. A preliminary study of single intraperitoneal administration of paclitaxel followed by sequential systemic chemotherapy with S-1 plus paclitaxel for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis[J]. Anticancer Res, 2012, 32(9): 4071-4075.
[URI]
|
| [7] |
NAKAYAMA N, ISHIDO K, CHIN K, et al. A phase Ⅰ study of S-1 in combination with nab-paclitaxel in patients with unresectable or recurrent gastric cancer[J]. Gastric Cancer, 2017, 20(2): 350-357.
[DOI]
|
| [8] |
SHITARA K, TAKASHIMA A, FUJITANI K, et al. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric cancer (ABSOLUTE):an open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017, 2(4): 277-287.
[DOI]
|
| [9] |
TAKASHIMA A, SHITARA K, FUJITANI K, et al. Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer:an exploratory analysis of the phase Ⅲ ABSOLUTE trial[J]. Gastric Cancer, 2019, 22(1): 155-163.
[DOI]
|
| [10] |
SCHWARTS L H, SEYMOUR L, LITIÈRE S, et al. RECIST 1.1-Standardisation and disease-specific adaptations:perspectives from the RECIST Working Group[J]. Eur J Cancer, 2016, 62: 138-145.
[DOI]
|
| [11] |
US Department of Health and Human Services, the National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events(CTCAE v5.0)[EB/OL].(2017-11-27)[2020-10-02]. https://evs.nci.nih.gov//ftp1/CTCAE/CTCAE_5.0/.
|
| [12] |
CUNNINGHAM D, STARLING N, RAO S, et al. Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer[J]. N Engl J Med, 2008, 358(1): 36-46.
[DOI]
|
| [13] |
BANG Y J, VAN CUTSEM E, FEYEREISLOVA A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA):a phase 3, open-label, randomized controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.
[DOI]
|
| [14] |
CHENG X, YU S, WANG Y, et al. The role of oxaliplatin in the adjuvant setting of different Lauren's type of gastric adenocarcinoma after D2 gastrectomy:a real-world study[J]. Gastric Cancer, 2019, 22(3): 587-597.
[DOI]
|
| [15] |
HE M M, WANG F, JIN Y, et al. Phase Ⅱ clinical trial of S-1 plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer[J]. Cancer Sci, 2018, 109(11): 3575-3582.
[DOI]
|
| [16] |
ISHIGAMI H, FUJIWARA Y, FUKUSHIMA R, et al. Phase Ⅲ trial comparing intraperitoneal and intravenous paclitaxel plus S-1 versus cisplatin plus S-1 in patients with gastric cancer with peritoneal metastasis:PHOENIX-GC Trial[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(19): 1922-1929.
[DOI]
|
| [17] |
KIM H S, CHON H J, KIM H, et al. MET in gastric cancer with liver metastasis:the relationship between MET amplification and Met overexpression in primary stomach tumors and liver metastasis[J]. J Surg Oncol, 2018, 117(8): 1679-1686.
[DOI]
|
| [18] |
SOHN S H, KIM B, SUL H J, et al. INC280 inhibits Wnt/β-catenin and EMT signaling pathways and its induce apoptosis in diffuse gastric cancer positive for c-MET amplification[J]. BMC Res Notes, 2019, 12(1): 125.
[DOI]
|
| [19] |
黄国强, 黄一波, 张海强, 等. 四种常见受体酪氨酸激酶在胃癌中的表达及对预后的影响[J]. 中华全科医学, 2019, 17(9): 1458-1462. [CNKI]
|
| [20] |
王雅平, 洪军, 王健, 等. 伴神经内分泌分化胃癌远处转移危险因素分析[J]. 同济大学学报(医学版), 2019, 40(3): 309-355. [URI]
|
