2020, Vol. 27
非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)包括单纯性肝细胞脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化、肝癌等一系列疾病。NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂紊乱等密切相关，被认为是代谢综合征的肝脏表现[1]。NAFLD是遗传、环境、代谢因素等综合作用的结果，其中遗传因素决定了肝脏疾病的易感性[1]。目前，普遍接受的NAFLD的发病机制是“多重打击”学说，肝细胞内脂质沉积和胰岛素抵抗是NAFLD的第1次打击，炎症、氧化应激等为多重打击[2]。近年来研究[3-4]发现，肠道菌群和miRNAs也参与NAFLD的发生。随着肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病率逐渐升高，NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，同时也是导致肝移植的重要因素[5]。但是目前NAFLD的治疗方法仍较为有限，因此急需寻找治疗NAFLD更为有效的药物。
1 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)GLP-1是由肠道L细胞分泌的肠促胰素，由约30个氨基酸组成，有2种生物活性形式，即GLP-1(7~36)和GLP-1(7~37)，约80%的活性来自GLP-1(7~36)。GLP-1可迅速被二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4)水解，半衰期仅为2 min左右，这个特性使得其在临床应用中受限，因此出现了多种合成的GLP-1激动剂。目前已上市的GLP-1激动剂中，包括短效的艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)，长效的利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉鲁肽(dulaglutide)，及新出现的索马鲁肽(semaglutide)、艾塞那肽长效生物改良制剂(efpeglenatide)。Efpeglenatide在目前上市的GLP-1激动剂中半衰期最长，处于临床3期试验中[6]。为了进一步延长GLP-1激动剂的半衰期和作用时间，研究人员将GLP-1激动剂直接导入GLP-1基因或包裹入多聚物中[7-8]，部分研究已进入临床试验阶段[9]。GLP-1受体(GLP-1 receptor，GLP-1R)是跨膜的G蛋白偶联受体，广泛分布于多种组织中，包括胰腺、肝脏、脑等。GLP-1具有广泛的生物学功能，如促进胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰高血糖素、延迟胃排空、抑制食欲、促进β细胞的存活与增殖等[10]。
2 NAFLD中的GLP-1系统研究表明，NAFLD患者肝脏组织中GLP-1表达下降，DDP4表达增加，GLP-1水平下降可能是由于分泌的GLP-1减少或DDP4表达增加所致，GLP-1R的表达也下调；而经艾塞那肽治疗后肝脏组织中GLP-1R的表达上调，肝脏脂肪病变明显减轻[11-12]。这提示GLP-1/GLP-1R系统与NAFLD的病理发生密切相关。
目前NAFLD主要治疗方式是改善生活方式、减轻体质量。由于GLP-1被用于肥胖患者减重治疗，因此，GLP-1可能是NAFLD治疗的潜在有效药物。研究发现，GLP-1改善NAFLD与其减轻体质量有密切关系[13]。为了进一步了解GLP-1改善NASH的作用是否仅为体质量减轻所致，有研究人员使用艾塞那肽类似物AC3174治疗NAFLD[14]。结果表明，AC3174治疗显著降低了患者体质量(8.3%)、肝质量(14.2%)、肝脂质(12.9%)、血浆丙氨酸转氨酶和三酰甘油(triglyceride，TG)，而热卡受限组肝质量(9%)和肝脂质(5.1%)仅轻微降低。由此提示GLP-1除了通过减轻体质量改善NAFLD外，还可通过其他机制改善NAFLD。
在GLP-1R敲除小鼠中，GLP-1R激动剂改善脂肪肝的作用丧失[14]。尽管AC3174可改善NAFLD，但其治疗GLP-1R敲除小鼠时，对小鼠体质量、肝脏或血浆指标没有影响，这表明AC3174是通过GLP-1R依赖的方式改善NAFLD[14]。这些研究结果提示，GLP-1可直接作用于肝细胞的GLP-1R改善NAFLD。当肝脏组织特异性过表达DPP4时，GLP-1的表达水平显著下降，加重高脂诱导的胰岛素抵抗和肝细胞脂肪变[15]。DPP4敲除鼠血清GLP-1水平明显升高，肝脏组织中TG沉积明显减少；而且高脂喂养的DPP4敲除鼠与相应对照组相比，肝脏组织TG沉积也明显减少[16]。GLP-1R激动剂可以降低血转氨酶，改善NAFLD患者的肝脏组织学变化[17]。因此，GLP-1除了通过减轻体质量间接改善NAFLD，也可直接作用于肝脏而改善NAFLD，靶向GLP-1可能是未来NAFLD治疗的一个新策略。
3 GLP-1改善NAFLD的相关机制 3.1 GLP-1调节肝脏脂质代谢利拉鲁肽可激活肝细胞内经典的Wnt信号通路，改善胰岛素抵抗和糖异生，改善NAFLD[18]。Ding等[19]的研究表明，GLP-1R激动剂exendin4可增加脂肪酸氧化基因酰辅酶A氧化酶1(acyl-CoA oxidase 1，AOX1)、过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPARα)的表达，促进脂肪酸β氧化；抑制脂质合成相关的基因胆固醇调节元件结合蛋白1C(SREBP1C)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD1)的表达，从而明显减轻ob/ob小鼠的肝脏脂肪变性和脂质沉积。SIRT1是NAD+依赖的去乙酰化酶，通过使组蛋白和非组蛋白去乙酰化而调节肝脏的脂质代谢。GLP-1受体激动剂可升高NAFLD小鼠SIRT1水平，进而使AMPK磷酸化增加，抑制脂质合成的重要转录因子SREBP1C及其靶基因patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)水平下降，减轻NAFLD肝脏组织脂肪变性和肝细胞内脂质沉积。在SIRT+/-小鼠中，艾塞那肽的上述作用丧失，因此SIRT1在GLP-1减轻NAFLD中具有重要作用[20]。因此，GLP-1可通过改善胰岛素抵抗、抑制脂质的合成、促进脂肪酸氧化而改善NAFLD。
3.2 GLP-1减轻炎症炎症是NAFLD病理发生的一个重要因素。在高脂喂养小鼠NAFLD模型中，利拉鲁肽抑制含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLRP3)炎症分子(包括NLRP3、ASC和caspase-1)的激活和肝脏内促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF α)、核因子κB(NF-κB)的表达，降低炎症信号通路中C-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化，减轻肝脏内脂滴积聚[21-23]。Wang等[24]研究发现，exendin4可降低肝脏组织中炎症因子MCP-1的表达，减少巨噬细胞流入肝脏、肝脏内炎症巨噬细胞浸润以及炎性细胞因子的释放，从而改善脂肪肝。
3.3 GLP-1减轻内质网(endoplasmic reticulum，ER)应激ER参与脂肪酸、TG和胆固醇的代谢，还可激活未折叠蛋白反应(unfolded protein reaction，UPR)及ER应激激活的p-JNK、CHOP等通路，促进炎症及肝细胞凋亡，损伤肝细胞并影响肝脏的生理功能。NAFLD患者肝脏中ER功能是紊乱的，ER功能紊乱促进SREBP1C的转录和成熟，从而促进肝脏内脂质的合成[25]。高脂诱导的NAFLD小鼠及棕榈酸酯(PA)干预的HepG2细胞模型中，ER应激及其诱导的凋亡通路被激活，从而促进肝细胞脂质积聚和凋亡；利拉鲁肽激活ERp46(内质网上的分子伴侣)通路，抑制ER应激及其诱导的凋亡通路的激活，减轻肝细胞内脂滴的积聚[26-27]。Exendin-4还可通过SIRT1依赖的方式减轻PA诱导的肝细胞ER应激反应[28]。可见，GLP-1可削弱NAFLD中ER应激激活的脂质合成和肝细胞凋亡，改善NAFLD。
3.4 GLP-1减轻氧化应激肝细胞内大量脂肪积聚诱导线粒体β氧化，当超出线粒体的代谢功能，将产生大量活性氧类(ROS)，进而损伤线粒体，导致肝细胞内脂肪酸氧化过程障碍，加重肝细胞内脂质的积聚，形成恶性循环[29]。在NAFLD的小鼠肝细胞中可见大量形态异常的线粒体，过氧化物丙二醛(methylene dioxyamphetamine，MDA)产生增多；而经过艾塞那肽治疗后，肝细胞内结构正常的线粒体数量增多、氧化应激减轻、胰岛素抵抗改善、肝细胞内脂质积聚减少[30-31]。
3.5 GLP-1增强自噬自噬参与调节肝脏内脂肪代谢和胰岛素敏感性，当敲除ATG5或使用3甲基腺嘌呤抑制自噬时，肝细胞内TG含量明显增加；肝细胞内长期脂质大量积聚会削弱自噬，因此自噬的调节可能是治疗NAFLD的一个靶点。近来研究[32]表明，GLP-1可调节自噬，改善NAFLD。如GLP-1受体激动剂可激活AMPK/mTOR通路，增强自噬，减轻NAFLD肝细胞中的脂肪变性和脂质沉积。利拉鲁肽增强自噬和自噬流，减轻肝细胞脂肪变性；当使用自噬抑制剂3甲基腺嘌呤时，利拉鲁肽的上述作用丧失[33]。
3.6 GLP-1与肠道菌群的作用NAFLD患者的肠道菌群发生改变，拟杆菌门及拟杆菌门与厚壁菌门的比例下降，厚壁菌门增加[34]。将正常小鼠粪便移植至无菌鼠肠道内，无菌鼠体质量增加，肝脏脂肪变性；无菌鼠可抵抗高脂诱导的体质量增加和NAFLD。由此可见，肠道菌群失调与NAFLD的发生密切相关。利拉鲁肽调节NAFLD小鼠肠道菌群的多样性和肠道上皮炎症，经利拉鲁肽治疗后，变形杆菌减少了8.7%，肠道上皮炎症细胞减少，上皮细胞增多，NAFLD明显减轻[35]。肠道菌群与GLP-1在改善NAFLD中具有重要作用，但仍需进一步研究GLP-1对人体肠道菌群的调节及其改善NAFLD的机制，为GLP-1的临床应用提供有力的依据。
3.7 GLP-1和miRNAs的作用MiRNA是具有广泛功能的非编码小分子RNA。成熟miRNAs与RNA介导的沉默复合体结合，特异性地作用于靶基因mRNAs的3′非翻译区，从而使mRNA降解或者抑制其翻译，从而负性调节基因的表达。miRNAs对细胞的分化、增殖、代谢等具有重要的作用。miRNAs的异常表达与NAFLD的发生密切相关，如miR34、miR24等[4, 36]。近年来研究[37]发现，GLP-1可调节细胞内miRNAs的表达，改善NAFLD。高脂小鼠模型中，艾塞那肽降低高脂诱导的miR29c、miR124a、miR146a的表达，减轻肝脏脂肪变性[38]。最近的一项研究[39]表明，高脂小鼠模型中，miR200b和miR200c表达下降，脂质合成重要转录因子SREBP1C及其下游酶基因脂肪酸合成酶基因(fatty acid synthase，FAS)表达增加；当过表达miR200b和miR200c，肝脏脂肪变性减轻，SREBP1C、FAS表达下降；DPP4抑制剂西格列汀增加miR200b和miR200c表达，抑制SREBP1C、FAS表达，因此西格列汀可能是通过调节miR200的表达改善NAFLD。在胆固醇诱导的HepG2细胞系中，miR758表达水平增高，ATP结合盒转运体A1(ABCA1)表达降低；GLP-1降低miR758表达，升高ABCA1表达，促进细胞内胆固醇流出，减轻肝细胞脂毒性和脂质的积聚[37]。在高脂喂养小鼠肝脏组织中，miR124a和炎症因子IL-1β、TNF-α、NF-κB表达增加，TG脂肪酶(ATGL)表达下降；利拉鲁肽明显减轻肝脏脂肪变，下调miR124a和炎症因子IL-1β、TNF-α、NF-κB表达，升高ATGL的表达；当过表达miR124a时，利拉鲁肽的上述作用明显削弱，因此利拉鲁肽可能通过抑制miR124a的表达改善NAFLD[40]。因此，miRNAs可能是GLP-1改善NAFLD的一个新的作用靶点。
3.8 其他肝细胞内癌胚抗原细胞黏附分子1(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1，CEACAM1)可促进胰岛素受体介导的胰岛素内吞作用，进而清除胰岛素，改善胰岛素敏感性；还可与FAS结合抑制其活性，抑制脂质合成。高脂喂养小鼠的肝脏组织中CEACAM1水平下降，肝细胞脂肪变，肝内TG增加；艾塞那肽通过PPARγ可增加CEACAM1启动子的活性、促进其转录、增加胰岛素的清除、抑制脂质合成、减轻脂肪肝。在CEACAM1-/-鼠中，艾塞那肽的上述作用明显削弱。由此可推测，艾塞那肽可通过CEACAM1促进胰岛素的清除，改善NAFLD[27]。
4 GLP-1改善NAFLD的安全性和有效性在T2DM合并NAFLD的患者中，使用不同剂量(0.9 mg/kg、1.2 mg/kg、1.8 mg/kg)利拉鲁肽均有改善肝脏脂肪沉积和脂肪变的效应；使用1.8 mg/kg可改善NASH，甚至可减轻肝纤维化的恶化。与格列齐特、格列美脲相比，利拉鲁肽可明显减轻肝脏脂肪变[41]。艾塞那肽可降低糖尿病合并NAFLD患者血转氨酶[42]。利拉鲁肽1.8 mg/d治疗48周后，经肝脏活检证实39%接受利拉鲁肽治疗的患者NASH改善，仅有9%的患者进展至肝纤维化；而安慰剂治疗组9%的NASH改善，36%进展至肝纤维化。利拉鲁肽引起的不良反应可耐受，主要表现为胃肠道反应，如恶心、腹泻、食欲下降等[43]。因此，靶向GLP-1治疗NAFLD是安全有效的。但是，靶向GLP-1治疗也存在一定的不良反应，可增加胆囊性疾病，如胆囊炎、胆结石和胆管炎的发生率。GLP-1是否增加胰腺炎和胰腺癌不良反应的研究结果尚不一致[44]，因此仍需进一步研究GLP-1与胰腺和胆囊疾病的关系及其作用机制。
综上所述，目前对NAFLD的治疗仍然有限，主要包括生活方式调整、减轻体质量和应用降脂药物。因此，急需寻找预防或减少NAFLD发生发展的治疗药物。进一步理解GLP-1改善NAFLD的分子机制并深入研究GLP-1在临床改善NAFLD中的安全性及有效性，可为GLP-1在NAFLD治疗中的应用提供理论基础。
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