2020, Vol. 27
2. 徐州医科大学附属医院呼吸内科, 徐州 221002
2. Department of Respiratory Medicine, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002, Jiangsu, China
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种世界范围内广泛流行的慢性呼吸系统疾病，患者的呼吸道因有害气体、炎症反应等原因长期阻塞从而引发了一系列呼吸道症状[1]。这种慢性呼吸系统疾病往往迁延不愈，在疾病发展过程中容易引发多种心肺疾病，不仅影响预后，且增加诊治难度[2]。在这些并发症里，急性肺栓塞(APE)较为常见且危险程度较高。在全身炎症、低氧血症、氧化应激以及内皮功能障碍等多种因素共同作用下，COPD患者血栓栓塞风险往往较其他患者更高[3]。对于COPD患者而言，肺栓塞的发病率约为非COPD患者的4倍[4]。根据栓塞面积以及血流动力学等，肺栓塞危险度分为高、中、低三级。急性中危肺栓塞是指肺部存在次大面积栓塞，同时右心室存在负荷过重和(或)心肌细胞损伤表现，但血流动力学稳定，这类患者在所有因APE而住院的病患中所占的比例最高，其短期死亡率也达到了15%[5]。因此，对于COPD合并急性中危肺栓塞的患者而言，消除血栓、缓解临床症状、稳定心肺功能、改善预后是其治疗的关键[6]。
瑞替普酶是一种纤维蛋白溶解剂，作为第3代溶栓药物，目前较多地应用于急性心肌梗死的治疗，并且其疗效已得到广泛认同，但在肺栓塞的溶栓治疗方面鲜见报道。本研究从近年诊治的COPD合并急性中危肺栓塞的病例中随机挑选76例，分析瑞替普酶联合华法林的有效性，为COPD合并急性中危肺栓塞的临床治疗提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择76例COPD合并急性中危肺栓塞确诊病例，随机分为研究组和对照组。对照组男性27例，女性11例，年龄(68.4±8.2)岁，病程(3.0±1.6) d，体质量指数(BMI，25.6±4.1) kg/m2；观察组男性29例，女性9例，年龄(67.1±7.9)岁，病程(3.2±1.4) d，BMI(26.1±3.8) kg/m2。两组基线无差异(P＞0.05)。所有患者稳定期采用支气管扩张剂康复治疗，均符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》中急性中危肺栓塞诊断标准[7]：(1)同位素肺通气/灌注扫描结果高度可疑；(2)螺旋CT/电子束CT或磁共振检查发现肺动脉内血栓直接证据；(3)肺动脉造影检查阳性，且有右心功能障碍和(或)心肌损伤，但无血流动力学紊乱(即体循环动脉收缩压下降≥40 mmHg或 < 90 mmHg超过15 min，伴有终末器官灌注不足或需要使用升压药物)。排除标准：(1)患有严重合并症；(2)既往有肺栓塞溶栓抗凝治疗史；(3)存在溶栓、抗凝治疗禁忌证。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。
1.2 用药方法一旦确诊急性中危肺栓塞，立即严密监测呼吸、心率、血压等生命体征，给予吸氧、卧床休息等常规护理，并对症采取镇痛、止咳等治疗，同时积极准备溶栓治疗。研究组患者给予总计20 MU注射用瑞替普酶进行溶栓治疗。先取10 MU注入10 mL 0.9%氯化钠液充分混合，选取单独静脉通道，以每分钟低于5 mL的速度缓慢推注，同时密切观察患者反应，如无特殊不适在30 min后重复给药1次；首日给予华法林2.5 mg口服，随后根据INR调整用量。对照组每12 h皮下注射5 000 U低分子肝素钠，华法林用法同研究组。两组患者在治疗结束后继续随访60 d。
1.3 观察指标 1.3.1 疗效评估若患者胸痛、呼吸困难等临床症状明显缓解，且螺旋肺动脉造影示血栓消失、肺动脉血管畅通，提示治疗显效；若患者胸痛、呼吸困难等临床症状基本改善，螺旋肺动脉造影显示大部分血栓消失、肺动脉血管部分畅通，提示治疗有效；未达到以上标准提示治疗无效。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。
1.3.2 实验室检查检测各组患者治疗前及治疗后血气分析、血清脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI)水平以及D-二聚体。
1.3.3 超声心动图检查通过超声心动图评估右心功能，有下列任何1项者即诊断右心功能障碍：(1)右室扩大；(2)舒张末期右心室与左心室最大短轴直径比(RVd/LVd)>0.9；(3)右室游离壁运动功能减低；(4)三尖瓣反流速度增快。
1.3.4 不良事件从各组患者采取溶栓、抗凝治疗后开始观察，持续至疗程结束后60 d，比较两组患者死亡、异常出血及肺栓塞复发等不良事件的发生率，评估瑞替普酶联合华法林治疗COPD合并急性中危肺栓塞的安全性。
1.4 统计学处理使用SPSS 22.0统计软件，使用t检验及χ2检验进行比较，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 两组患者总有效率比较研究组有效率为94.7%，对照组有效率为78.9%，研究组疗效更明显，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 1。
| N=38 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 显效(n) | 有效(n) | 无效(n) | 总有效率(%) | |||||||||||||||||||||||||
| 对照组 | 13 | 17 | 8 | 78.9 | |||||||||||||||||||||||||
| 研究组 | 16 | 20 | 2 | 94.7* | |||||||||||||||||||||||||
| *P < 0.05与对照对比 | |||||||||||||||||||||||||||||
研究组瑞替普酶治疗后PaO2、SaO2升高，PaCO2降低，较对照组效果更加明显(P < 0.05)。治疗后两组D-二聚体水平低于治疗前，且研究组效果更明显(P < 0.05)，见表 2。
| N=38，x±s | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 时间 | PaO2(mmHg) | PaCO2(mmHg) | SaO2(%) | D-二聚体(mg/L) | ||||||||||||||||||||||||
| 对照组 | 治疗前 | 58.8±6.2 | 61.8±5.9 | 57.6±4.3 | 2.73±0.96 | ||||||||||||||||||||||||
| 治疗后 | 77.3±7.2* | 47.0±5.4* | 73.0±3.9* | 2.01±0.64* | |||||||||||||||||||||||||
| 研究组 | 治疗前 | 57.8±6.1 | 61.1±5.7 | 58.2±4.2 | 2.74±0.88 | ||||||||||||||||||||||||
| 治疗后 | 87.6±6.4*△ | 38.7±3.2*△ | 92.2±3.3*△ | 1.56±0.47*△ | |||||||||||||||||||||||||
| *P < 0.05与治疗前对比；△P < 0.05与对照组对比 | |||||||||||||||||||||||||||||
研究组患者治疗后BNP、cTnI水平均降低，RVd/LVd也有所降低，心肌损伤受到抑制，较对照组效果更加明显(P < 0.05)，见表 3。
| N=38，x±s | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 时间 | BNP(pg/mL) | cTnI(ng/mL) | RVd/LVd | |||||||||||||||||||||||||
| 对照组 | 治疗前 | 348.65±51.89 | 1.24±0.27 | 1.40±0.07 | |||||||||||||||||||||||||
| 治疗后 | 275.10±22.89* | 1.15±0.18* | 1.13±0.14* | ||||||||||||||||||||||||||
| 研究组 | 治疗前 | 355.27±50.62 | 1.26±0.23 | 1.43±0.81 | |||||||||||||||||||||||||
| 治疗后 | 223.18±14.14*△ | 0.86±0.06*△ | 0.88±0.09*△ | ||||||||||||||||||||||||||
| *P < 0.05与治疗前对比；△P < 0.05与对照组对比 | |||||||||||||||||||||||||||||
从各组患者采取溶栓抗凝治疗后开始观察，随访至疗程结束后60 d，两组均未出现死亡病例。研究组患者中出现1例异常出血(2.6%)以及1例肺栓塞复发(2.6%)；对照组患者中出现6例异常出血(15.8%)以及3例肺栓塞复发(7.9%)。两组不良事件发生率差异有统计学意义(P < 0.05)。
3 讨论流行病学统计资料显示，全球40岁以上人群有超过10%患COPD，因此COPD是最常见的呼吸系统疾病[8]。我国目前有超过1亿COPD患者，且发病年龄逐渐减小，20岁及以上成年人的发病率为8.6%[9]。在COPD发生发展的过程中，患者因慢性气道阻塞常患有多种并发症，这些并发症使COPD的诊治更加困难。急性肺栓塞是所有并发症中最危急的一种[10]，患者常伴随呼吸困难、胸痛、咯血等非特异性症状，虽然有研究表明COPD合并肺栓塞患者的气流受限更为严重[11]，但仅从临床表现上还是难以区分患者是病情加重还是发生栓塞，因此COPD合并急性肺栓塞的诊断相对困难。多数临床医师会选择优先进行抗凝治疗，同时进一步完善相关检查[12]。欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology, ESC)建议，完善相关检查确诊急性肺栓塞后，评估患者无相关禁忌证后应立即使用低分子肝素抗凝治疗[13]。作为常规抗凝剂，低分子量肝素已广泛应用于临床，与华法林联用是许多临床医师治疗肺栓塞的首选方案，但应警惕不良事件的发生，该方案严重时会导致异常出血甚至死亡[14]。COPD患者一旦并发肺栓塞需紧急处理，首选抗凝治疗，但是对于急性中危肺栓塞患者的治疗方案尚存在争议。目前有相关研究表示，中危肺栓塞患者的溶栓治疗并不能明显改善死亡率[15]。ESC在2014年发布了一份报告，指出排除特殊情况，中危肺栓塞患者需考虑出血风险，不主张常规溶栓，而应考虑先抗凝治疗，同时紧密观察，若患者病情平稳可保守治疗；溶栓治疗作为补救措施针对性治疗血压出现波动的患者，同样能取得良好的疗效[16]。但是也有相关研究提出，对于血压平稳的急性中危肺栓塞患者，如果检查显示右心室已经存在结构改变或功能障碍，则应及时进行溶栓治疗[17]，因此需要更谨慎地探讨次大面积肺栓塞的溶栓治疗问题[18]。除常规溶栓药物外，目前临床上广泛使用包括阿替普酶、瑞替普酶等在内的新型溶栓药物，这类药物通过活化纤维蛋白溶解酶原，使其可以溶解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用[19]。瑞替普酶目前广泛用于急性心肌梗死的治疗，多项研究表明其药效更强，作用时间更短且可以减少异常出血等不良事件的发生[20]，但其治疗急性肺栓塞的报道在国内较为少见。
本研究中，应用瑞替普酶治疗后，研究组患者临床症状迅速改善，总有效率为94.7%，与对照组相比疗效更加显著(P < 0.05)，表明瑞替普酶联合华法林具有良好的溶栓及抗凝效果。研究组患者经过治疗，PaO2、SaO2升高，PaCO2降低，与对照组相比差异有统计学意义(P < 0.05)。COPD合并急性中危肺栓塞易导致心肌受损，释放心肌损伤标志物入血，使用瑞替普酶治疗后重新检测脑钠肽及cTnI水平，发现这2种心肌损伤标志物水平均有所降低，RVd/LVd也有所降低，且比对照组效果更明显(P < 0.05)，这说明瑞替普酶可以更有效地改善心肌血氧的供应，抑制心肌损伤。此外，本研究从治疗开始随访至治疗后60 d时，两组均无死亡病例，但研究组患者异常出血及肺栓塞复发事件明显少于对照组，证实其具有良好的安全性。
综上所述，瑞替普酶联合华法林治疗COPD合并急性中危肺栓塞较常规治疗方案更加有效，安全性更有保障，同时可以改善心肌受损，这为COPD的临床诊治提供了新的思路。
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