2020, Vol. 27
2. 厦门大学附属第一医院肾内科, 厦门 361000;
3. 复旦大学附属中山医院肾病科, 上海 200032;
4. 格罗宁根大学医学中心, 格罗宁根 9713KC
2. Department of Nephrology, First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, Fujian, China;
3. Department of Nephrology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China;
4. Medical Center of Groningen University, Groningen 9713 KC, Netherlands
慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是影响人类健康的重大疾病。我国CKD患者高达1.2亿，对医疗和社会造成巨大压力。CKD进展至终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD；尿毒症)阶段需透析或肾移植。随着腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)技术的不断成熟，目前越来越多的患者选择PD作为肾脏替代治疗的首选方案。尿酸(uric acid，UA)是人体内源性和外源性摄入嘌呤代谢的终产物，肾脏是主要排泄器官。CKD和ESRD患者经常出现高尿酸血症。研究[1-2]表明，高尿酸血症与高血压、冠状动脉疾病、代谢综合征及CKD发生有关。但国内外关于UA与PD患者心血管死亡及全因死亡关系的研究存在相互矛盾的情况[3-5]。本研究通过对单中心140例PD患者进行回顾性分析，收集基线UA数据及其他可能影响PD患者生存预后的危险因素数据进行分析，探讨PD患者中UA水平与全因死亡率之间的关系，为如何更好地控制PD患者UA水平，降低死亡风险、改善预后提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2001年1月1日至2017年12月31日厦门大学附属第一医院以PD作为首选肾脏替代治疗的140例ESRD患者的病例资料。患者平均年龄为57(44~65)岁，45%为男性(n=63)。患者原发病包括肾小球肾炎57例，糖尿病肾病45例，高血压肾病16例，IgA肾病8例，狼疮肾炎3例，药物引起的肾损害2例，抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性肾损害3例，痛风性肾病3例，病因不明3例。PD开始时患者伴发疾病包括糖尿病(n=53, 37.9%)、高血压(n=132, 94.3%)和心血管疾病(n=74, 52.9%)。本研究经过厦门大学附属第一医院批准，所有患者均知情并签署知情同意书。
纳入标准：患者年龄≥18岁；规律透析≥3个月；坚持每1~3个月入院行腹膜平衡试验(PET)评估或腹透门诊随访检查；使用的透析液为Baxter公司的PD-2双联系统PD液，每日透析剂量6~8 L。排除标准：PD持续时间较短(短于3个月)；患有明确的恶性肿瘤或化疗；临床资料缺失；中途退出腹膜透析改肾移植、血透或转入其他医疗机构继续治疗。
1.2 分组方案根据进入PD时基线UA的三分位数间距将所有患者分为3组：低UA组(＜387 μmol/L, n=46)、中UA组(387~519 μmol/L, n=44)和高UA组(≥519 μmol/L, n=50)。
1.3 观察指标从医院的电子数据库中获得PD开始时的人口学特征和临床资料，包括性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)，透析时长，高血压、糖尿病、心血管疾病病史，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)、降尿酸药物(别嘌呤醇、非布司他)、促红细胞生成素(erythropoiesis stimulating agents，ESA)、利尿剂(呋塞米)、钙通道阻滞剂(calcium channel blocker, CCB)和他汀类药物应用与否，白细胞计数(white blood cell, WBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血钾(kalium, K)、血钙(calcium, Ca)、血磷(phosphorous, P)、血清白蛋白(albumin，Alb)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、UA、三酰甘油(triglyceride，TG)、胆固醇(cholesterol, CHO)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、甲状旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone，iPTH)。
1.4 随访方式及起点、终点事件通过检索医院的电子病历系统及电话回访的方式获得患者结局指标。生存时间：开始PD治疗至研究截止(2017年12月31日)或发生终点事件时间。起点事件：患者行PD导管置入术。患者至研究截止日期仍在PD治疗为存活；心脑血管事件、感染和不明原因死亡为终点事件。
1.5 统计学处理采用SPSS 22.0进行统计分析。正态分布的连续性变量以x±s表示，偏态分布资料采用M(P25，P75)表示，分类变量以n(%)表示。对于数据缺失小于10%的变量，通过取其他所有对象的均值或中位数来补齐缺失值；缺失数据超过10%的数据则不予纳入分析。呈正态分布、方差齐的资料采用单因素方差分析，非正态、方差不齐的用非参数检验; 计数资料组间比较采用χ2检验。当样本数N < 40或理论频数1＜T＜5时，采用Fisher确切概率法。
对基线UA与全因死亡的相关性分析采用生存分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验。以患者死亡作为研究事件终点，将患者的临床基线资料、合并症、用药情况及相关实验室指标分别纳入Cox回归分析，推导血清UA和全因死亡率分层的HR值和相应的95%CI。将P < 0.05及有重要临床意义的因素纳入多因素Cox回归分析，并校正性别、年龄、高血压、糖尿病、心血管疾病、BMI、残余肾功能(residual renal function, RRF)等因素。所有统计检验均为双侧，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料比较结果(表 1)显示：3组利尿剂的使用、高血压肾损害比例差异有统计学意义(P < 0.05)；高UA组利尿剂使用率、高血压肾损害比例明显高于其他组。组间性别、年龄、BMI，透析时长、RRF，高血压、糖尿病、心血管疾病、糖尿病肾病、原发性肾小球肾炎比例，ACEI/ARB、CCB、降尿酸药物、他汀类药物使用差异无统计学意义。
| 指标 | 低UA组(N=46) | 中UA组(N=44) | 高UA组(N=50) | P值 |
| 男性n(%) | 21(45.7) | 17(38.6) | 25(50.0) | 0.540 |
| 年龄(岁) | 57.5(43.0，65.0) | 53.5(45.0，65.0) | 59.5(43.0，65.0) | 0.053 |
| BMI(kg/m2) | 22(19.0，24.3) | 22.9(20.8，26.2) | 22.9(20.7，25.0) | 0.195 |
| 透析时长(月) | 33.8(21.5，62.2) | 31.9(19.0，73.3) | 28.4(16.8，65.6) | 0.663 |
| 药物使用n(%) | ||||
| ACEI/ARB | 10(21.7) | 8(18.2) | 10(20.0) | 0.915 |
| CCB | 40(93.2) | 41(80.0) | 41(87.1) | 0.271 |
| 别嘌醇 | 1(2.2) | 3(6.8) | 6(12.0) | 0.174 |
| 他汀 | 16(34.8) | 15(34.1) | 13(26.0) | 0.598 |
| 利尿剂 | 1(2.2) | 5(11.4) | 17(22.0) | 0.009 |
| ESA | 28(60.0) | 29(65.0) | 27(54.0) | 0.495 |
| 合并症n(%) | ||||
| 肾小球肾炎 | 22(47.8) | 20(45.5) | 15(30.0) | 0.153 |
| 糖尿病肾病 | 15(32.6) | 14(31.8) | 16(32.0) | 0.996 |
| 高血压肾病 | 4(8.7) | 1(2.3) | 11(22.0) | 0.010 |
| 其他* | 5(10.9) | 9(20.5) | 8(16.0) | 0.457 |
| 高血压 | 42(91.0) | 43(97.7) | 47(94.0) | 0.420 |
| 糖尿病 | 17(37.0) | 18(40.0) | 18(36.0) | 0.632 |
| 心血管疾病 | 23(50.0) | 20(45.0) | 31(62.0) | 0.247 |
| RRF(mL·min-1·1.73 m-2) | 6.5(5.2，8.0) | 6.2(4.8，8.2) | 5.7(4.5，7.0) | 0.053 |
| Hb(g/dL) | 76(69，91) | 80(71，87) | 79(69，93) | 0.692 |
| Alb(g/L) | 34.8±4.5 | 35.7±3.6 | 36.3±4.4 | 0.228 |
| UA(μmol/L) | 286.2±81.5 | 460.5±35.7 | 591.8±87.2 | < 0.001 |
| BUN(mmol/L) | 19.2(14.7，25.7) | 22.5(16.3，29.5) | 24.6(19.7，30.1) | 0.007 |
| Scr(μmol/L) | 733.1±277.0 | 778.4±252.5 | 882.4±272.9 | 0.022 |
| K(mmol/L) | 3.8(3.4，4.2) | 4.2(3.7，4.7) | 4.0(3.7，5.1) | 0.013 |
| 校正Ca(mmol/L) | 2.2(2.0，2.3) | 2.2(2.0，2.3) | 2.1(1.9，2.2) | 0.059 |
| P(mmol/L) | 1.5±0.6 | 1.8±0.5 | 1.9±0.6 | 0.001 |
| LDL(mmol/L) | 2.4(1.7，3.0) | 2.6(1.9，3.2) | 2.6(2.0，3.3) | 0.332 |
| CHO(mmol/L) | 4.3(3.3，4.9) | 4.6(3.8，5.3) | 4.5(3.6，5.7) | 0.265 |
| TG(mmol/L) | 1.29(0.8，1.5) | 1.4(1.1，1.9) | 1.4(1.0，1.7) | 0.092 |
| iPTH(pg/mL) | 161.8(82.9, 296.0) | 247.6(125.2，373.0) | 273.1(190.0，350.2) | 0.119 |
| *继发性肾脏病、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞质抗体相关肾损害等 | ||||
结果(表 2)显示：年龄(HR=1.05, 95%CI 1.02~1.07, P < 0.001)，心血管疾病(HR=3.40, 95%CI 1.69~6.84, P=0.001), K(HR=1.04, 95%CI 1.69~6.84, P=0.012)均是PD患者死亡的危险因素, 而使用ESA则是PD患者的保护性因素(HR=0.46, 95% CI 0.25~0.83, P=0.01)。
| 变量 | HR(95%CI) | P值 |
| UA(每升高20 μmol/L) | 1.04(1.00~1.08) | 0.048 |
| 低UA | - | - |
| 中UA | 0.81(0.36~1.80) | 0.614 |
| 高UA | 1.60(0.82~3.19) | 0.167 |
| 男性 | 0.87(0.49~1.53) | 0.632 |
| 年龄 | 1.05(1.02~1.07) | < 0.001 |
| BMI | 1.03(0.96~1.09) | 0.349 |
| 高血压 | 1.18(0.36~3.85) | 0.780 |
| 糖尿病 | 1.70(0.98~2.94) | 0.055 |
| 心血管疾病 | 3.40(1.69~6.84) | 0.001 |
| WBC | 1.07(0.94~1.22) | 0.272 |
| Hb | 1.01(0.99~1.02) | 0.190 |
| Alb | 1.00(0.94~1.06) | 0.906 |
| ALP | 1.00(0.99~1.00) | 0.769 |
| LDH | 0.99(0.99~1.02) | 0.179 |
| Scr | 0.99(0.99~1.00) | 0.229 |
| BUN | 0.99(0.96~1.02) | 0.722 |
| RRF | 1.04(0.95~1.13) | 0.377 |
| K | 1.44(1.08~1.91) | 0.012 |
| 校正Ca | 0.95(0.70~1.29) | 0.76 |
| P | 1.12(0.74~1.70) | 0.573 |
| CHO | 1.14(0.91~1.42) | 0.226 |
| TG | 1.17(0.82~1.66) | 0.367 |
| LDL | 1.19(0.91~1.55) | 0.189 |
| iPTH | 1.00(0.99~1.01) | 0.677 |
| ACEI/ARB | 1.16(0.57~2.34) | 0.666 |
| CCB | 0.97(0.43~2.86) | 0.955 |
| 别嘌醇 | 1.04(0.37~2.92) | 0.928 |
| 他汀类药物 | 1.63(0.88~3.01) | 0.120 |
| 利尿剂 | 0.61(0.22~1.72) | 0.355 |
| ESA | 0.46(0.25~0.83) | 0.010 |
| Ca | 0.81(0.37~1.79) | 0.616 |
结果(表 3)显示：UA作为连续性变量、其他条件相同时，血尿酸水平每升高20 μmol/L，PD患者全因死亡风险增加0.3%(HR=1.003，95%CI 1.000~1.005，P=0.019)，年龄越大死亡风险越高(HR=1.043, 95%CI 1.014~1.073, P=0.003)，血钾越高死亡风险也越高(HR=0.304, 95%CI 1.400~1.036, P=0.028)。年龄、K、UA均为PD患者死亡的独立危险因素。
| 变量 | b值 | Sb | Wald χ2 | P值 | HR | 95%CI(RR) |
| UA(每升高20 μmol/L) | 0.003 | 0.001 | 5.462 | 0.019 | 1.003 | 1.000~1.005 |
| 年龄 | 0.042 | 0.014 | 8.665 | 0.003 | 1.043 | 1.014~1.073 |
| 糖尿病 | 0.202 | 0.344 | 0.346 | 0.557 | 1.224 | 0.624~2.402 |
| 高血压 | －0.092 | 0.677 | 0.018 | 0.892 | 0.912 | 0.242~3.441 |
| 心血管疾病 | 0.688 | 0.427 | 2.597 | 0.107 | 1.989 | 0.862~4.590 |
| K | 0.336 | 0.153 | 4.805 | 0.028 | 0.304 | 1.400~1.036 |
| RRF | 0.058 | 0.560 | 1.058 | 0.304 | 1.060 | 0.949~1.183 |
| 降尿酸药 | 0.058 | 0.582 | 0.010 | 0.921 | 1.059 | 0.339~3.312 |
| 利尿剂 | －0.733 | 0.595 | 1.514 | 0.219 | 0.481 | 0.150~1.544 |
| ESA | －0.532 | 0.340 | 2.455 | 0.117 | 0.587 | 0.302~1.143 |
| BMI | －0.023 | 0.042 | 0.311 | 0.577 | 0.977 | 0.900~1.060 |
结果(表 4)显示：UA作为分类变量时，高UA组较低UA组死亡风险升高(HR=2.308，95%CI 1.062~5.017，P=0.035)，即高UA组的死亡风险是低UA组的2.3倍。
| 变量 | b值 | Sb | Wald χ2 | P | HR | 95%CI(RR) |
| 低UA组 | - | - | - | - | - | - |
| 中UA组 | －0.042 | 0.417 | 0.010 | 0.921 | 0.959 | 0.423~2.174 |
| 高UA组 | 0.836 | 0.396 | 4.457 | 0.035 | 2.308 | 1.062~5.017 |
| 年龄 | 0.045 | 0.015 | 9.198 | 0.002 | 1.046 | 1.016~1.078 |
| 糖尿病 | 0.063 | 0.342 | 0.034 | 0.853 | 1.065 | 0.545~2.082 |
| 高血压 | －0.031 | 0.667 | 0.002 | 0.963 | 0.970 | 0.263~3.582 |
| 心血管疾病 | 0.670 | 0.425 | 2.491 | 0.114 | 1.954 | 0.850~4.491 |
| K | 0.375 | 0.152 | 6.049 | 0.014 | 1.455 | 1.079~1.962 |
| RRF | 0.065 | 0.056 | 1.364 | 0.243 | 1.067 | 0.957~1.190 |
| 降尿酸药 | 0.011 | 0.588 | ＜0.001 | 0.985 | 1.011 | 0.319~3.204 |
| 利尿剂 | －0.735 | 0.597 | 1.517 | 0.218 | 0.480 | 0.149~1.544 |
| ESA | －0.435 | 0.339 | 1.646 | 0.199 | 0.647 | 0.333~1.258 |
| BMI | －0.025 | 0.041 | 0.377 | 0.539 | 0.957 | 0.900~1.056 |
结果(图 1)显示：随访期间，共有48例死于心脑血管事件、感染或不明原因。低UA组1年生存率为83.5%、3年生存率为41.8%, 中UA组1年生存率为77.6%、3年生存率为33.3%, 而高UA组1年生存率为70.8%、3年生存率为11.8%。高UA组3年内生存率低于低UA组(χ2=7.36，P=0.007)；高UA组3年内生存率低于中UA组(χ2=4.26，P=0.039)；低UA组与中UA组3年内生存率无统计学差异(χ2=0.45, P=0.502)。
|
| 图 1 3组PD患者Kaplan-Meier生存曲线 |
UA是人体嘌呤代谢的最终产物，66%~80%的UA经肾排泄，CKD患者常合并高尿酸血症。UA介导的生物学效应依赖于机体内环境。在生理状态下，血清UA作为抗氧化剂可保护机体，但当内环境发生改变时，临床中可观察到不同的效应。UA是否促CKD的进展或仅是肾功能损伤的一个标志，目前尚无定论。本研究调整了年龄、性别、心血管疾病、糖尿病、K、ESA、利尿剂、降尿酸药物使用等混杂因素后，发现较高的UA水平是PD患者全因死亡的独立危险因素；患者UA每升高20 μmol/L，死亡风险增加0.3%，UA＞519 μmol/L患者较UA＜387 μmol/L患者死亡风险升高了2.3倍，且这一现象在透析3年内更为显著。
3.2 UA对PD患者死亡的影响不确定目前关于PD患者早期的生存状况、UA对PD患者死亡率影响的研究存在相互矛盾的结果。Feng等[6]一项156例受试者接受PD治疗的回顾性研究发现，UA水平升高与死亡率升高有关，是全因死亡的独立危险因素。近期向世龙等[7]的一项大型多中心观察性研究也得出了相同的结论。越来越多的实验和临床研究表明，UA是一种内皮毒素，在内皮功能障碍中起作用。UA可诱导血管平滑肌细胞增殖，减少血管一氧化氮的产生，激活肾素-血管紧张素系统，引起内皮细胞功能障碍[8-11]、增加主动脉硬化程度[12]。此外，UA可通过影响血小板的聚集和黏附功能，引起血液流变学变化[13]。Bae等[14]一项随访6年共纳入1 738例PD患者的回顾性分析发现，UA低(< 55 mg/L)是慢性透析患者全因死亡的预测因子。Chang等[15]对309例PD患者的随访发现，UA水平降低提示死亡风险增加。这种矛盾的结果可能与回顾性设计导致统计差异有关。此外，UA的一个重要来源是膳食中嘌呤和核苷酸的摄入，血清UA水平一定程度上可反映机体营养状况。营养不良和蛋白质消耗往往伴随着炎症和氧化应激。而Bae等的研究[14]中，平均UA水平较低的患者具有较低的BMI、磷、血清白蛋白水平，较高的糖尿病比例和营养不良比例。因此研究结果可能存在一定的偏倚。Chang等[15]研究也同样是存活组具有较高的UA及血白蛋白水平，但该研究仅分析了未使用降UA药物状态下患者的生存情况。
3.3 性别差异Lai等[3]发现，高UA是女性PD患者全因死亡、心血管和感染相关死亡的保护因素。Xia等[16]对中国华南地区1 278例PD患者进行了观察，只在男性患者中发现高UA是全因和心血管死亡的独立危险因素。关于UA性别差异影响的原因尚未明确，目前认为可能是由于研究人群的差异、随访时间、混杂因素及男女之间的血清UA水平差异所致；也可能是由于与男性相比女性UA水平更低，患痛风的可能性小。但在绝经后，性别差异减小[17]。同时性激素也可能导致男性和女性之间UA水平的差异。有动物实验研究[18-19]证实，雌二醇、孕酮和睾酮可影响UA转运体，绝经后小鼠血清UA水平高于绝经前小鼠。此外，与女性相比，男性更不容易受到UA相关的损伤，男性动脉硬化、静息性脑梗死与颈内动脉阻力指数风险更低[20-21]。Lai等[3]的研究中未评估女性患者的绝经状态，且大多数女性糖尿病患者(n=125，89.9%)年龄在45岁以上；此外，在45岁及以上的女性糖尿病患者中，血清UA浓度与全因和心血管死亡率之间无显著关联。由于年龄小于45岁的女性糖尿病患者较少，因此该结果可能存在一定偏倚。确切的原因尚待进一步研究。
3.4 PD后期死亡危险因素本研究发现，UA水平与全因死亡正相关。在ESRD这种特殊人群中UA有害影响大于其有益方面，且这一现象在3年随访时间内很明显。UA水平升高在PD早期对死亡的预测价值更高；PD后期由于饮食过度限制及营养丢失，UA可能更大程度上反映了患者的营养状态。其次，PD治疗可降低和清除血清UA，因此在随访期间，PD患者血清UA水平是动态变化的。本研究分析了基线数据，未涵盖观察期内血清UA水平的详细纵向变化。另有研究[22-23]表明，PD比血液透析对RRF具有更好的保护作用，但随着透析时间延长，患者的RRF仍在逐年下降，在透析后期大多数患者进入无尿阶段。钱勇[24]关于PD患者心血管钙化危险因素的研究表明，RRF越差，患者对血磷及炎性因子清除越少，体内尿毒症毒素残留越多，越易促进血管钙化。Haynes等[25]研究发现，不同的原发病导致的慢性肾脏病RRF下降速度不同，多囊肾、糖尿病肾病和肾小球肾炎患者的RRF年下降率分别为(3.8±0.5)、(2.5±0.8)、(1.9±0.6) mL·min-1·1.73 m-2。本研究人群中位RRF为6.5(5.2，8.0) mL·min-1·1.73 m-2。由此估计，维持PD治疗3年左右患者基本丧失RRF，此时UA与患者死亡的关系相对减弱。Dong等[26]研究也认为，调整传统的心血管危险因素后，一般PD患者的UA在心血管和全因死亡率方面的预后价值较低。后期PD患者的死亡主要危险因素为高龄和心脑血管疾病。
综上所述，基线UA水平与PD患者全因死亡率正相关。透析前UA升高是全因死亡的独立危险因素，控制UA水平可能有助于延长PD患者生存时限。但本研究为单中心回顾性研究，结果可能存在偏倚，今后需进一步开展多中心前瞻性研究得以证实。
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