2020, Vol. 27
卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia, SAP)是卒中患者常见的并发症。SAP可导致卒中结局的恶化，延长住院时间，提高残疾率和死亡率。因此，SAP的早期诊治至关重要[1]。既往研究[2-3]结果已确定多种SAP的危险因素，包括年龄、心房颤动、既往卒中病史、较高的美国国立卫生院卒中量表(the National Institutes of Health stroke scale, NIHSS)评分、意识障碍、吞咽困难等。近年来一些评分量表陆续被判定，用来评估SAP的发生风险，包括Kwon教授建立的肺炎评分[4]、A2DS2评分[5]、AIS-APS评分[6]、PANTHERIS评分[7]、ISAN评分[8]等。其中A2SD2评分应用简单方便，入院即可完成，国内外均已证实其对SAP有较好的预测价值[9-10]。
中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)是近年来发现的一种新型炎症指标。中性粒细胞越高，表明炎症越严重；淋巴细胞越低，则表明免疫功能越低下。因此，NLR能反映炎症与免疫之间的动态关系，被广泛应用于肿瘤、血液系统、呼吸系统、心血管系统疾病的诊断及预后评估。同时，NLR也越来越多地应用于脑卒中，其对急性缺血性SAP有一定的预测价值[11]，但A2DS2评分联合NLR对SAP的预测价值目前尚不清楚。本研究旨在探讨住院期间急性缺血性卒中患者的A2DS2评分联合NLR对SAP风险的预测能力。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2018年1月至2018年8月在上海市第六人民医院神经内科住院的468例急性缺血性卒中患者的临床病理资料。入院24 h内完成采血，计数外周中性粒细胞、淋巴细胞，计算NLR和A2DS2评分。本研究经上海市第六人民医院伦理委员会批准，所有患者均知情且签署知情同意书。
纳入标准: (1)急性脑梗死诊断符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[12]；(2)急性缺血性卒中经头颅CT/MRI检查确诊。排除标准: (1)短暂性脑缺血发作；(2)入院前合并感染性疾病，如肺部感染、泌尿系感染等; (3)颅内或其他系统肿瘤病史；(4)入院24 h内死亡或自主出院；(5)长期服用免疫抑制药物；(6)合并严重肝肾功能不全。
1.2 SAP诊断标准参考2015年卒中共识推荐的标准[13]诊断SAP，以下3项至少具备1项：(1)发热(体温>38℃)，且无其他明确原因；(2)白细胞计数减少(< 4×109/L)或增多(>12×109/L)；(3)对于年龄≥70岁的患者，出现没有其他明确原因可解释的意识改变。以下4项至少具备2项：(1)新出现脓性痰，或过去24 h内痰液性状改变，或呼吸道分泌物增多，或吸痰次数增加；(2)新出现咳嗽或呼吸困难或呼吸频率增快(>25次/min)，或原有症状加重；(3)肺部听诊闻及湿啰音、爆裂音或支气管呼吸音；(4)气体交换功能下降，例如氧饱和度下降[氧合指数≤240 mmHg(1 mmHg=0.134 kPa)]或氧需求量增加。同时，连续≥2次胸部X线片显示新出现或进展性的持续存在的肺部浸润、实变或空洞。
1.3 A2DS2评分规则A2DS2评分总分为10分(表 1)。
采用SPSS 22.0进行统计分析。计数资料以n(%)表示，采用χ2检验。正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的数据采用M(P25，P75)表示，两组间采用非参数检验。采用受试者工作特征曲线(receiver operating curve, ROC)评价A2DS2-NLR的预测意义。采用GraphPad Prism 8绘制ROC曲线，并采用MedCalc 15.2.2软件中的ROC曲线来比较常规A2DS2评分和改进的A2DS2评分的差异性。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料比较结果(表 2)显示：共纳入468例患者，其中SAP患者61例、非SAP患者407例，SAP发病率为13%。SAP组心房颤动发生率、NIHSS评分、尿酸、中性粒细胞计数、NLR、A2DS2评分均高于非SAP组，男性比例低于非SAP组(P < 0.01)。2组年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、既往脑梗死病史、低密度脂蛋白、肌酐、空腹血糖、同型半胱氨酸、淋巴细胞计数等方面差异均无统计学意义。
| 指标 | SAP组(N=61) | 非SAP组(N=407) | t/χ2值 | P值 |
| 男性n(%) | 31(50.8) | 283(69.5) | 8.40 | 0.004 |
| 年龄(岁) | 74.59±11.31 | 66.48±12.47 | 4.79 | 0.917 |
| 吸烟n(%) | 13(21.3) | 105(25.8) | 0.57 | 0.452 |
| 饮酒n(%) | 7(11.5) | 51(12.5) | 0.65 | 0.816 |
| 高血压病n(%) | 50(82.0) | 155(38.1) | 0.58 | 0.445 |
| 糖尿病n(%) | 20(32.8) | 45(9.8) | 0.64 | 0.425 |
| 冠心病n(%) | 7(11.5) | 34(8.4) | 0.65 | 0.421 |
| 心房颤动n(%) | 29(47.5) | 53(13.0) | 43.74 | ＜0.001 |
| 既往脑梗死n(%) | 14(23.0) | 97(23.8) | 0.02 | 0.880 |
| NIHSS评分(分) | 12.52±7.31 | 3.51±3.63 | 15.47 | ＜0.001 |
| 收缩压(mmHg) | 151.98±28.57 | 157.54±25.49 | 1.56 | 0.152 |
| 舒张压(mmHg) | 82.36±17.01 | 87.93±15.29 | －2.62 | 0.227 |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) | 2.66±1.07 | 2.82±0.90 | －1.26 | 0.203 |
| 肌酐(μmol/L) | 77.34±26.33 | 75.46±43.61 | 0.33 | 0.926 |
| 尿酸(μmol/L) | 344.92±132.47 | 338.24±96.17 | 0.48 | 0.005 |
| 空腹血糖(mmol/L) | 7.54±2.35 | 6.93±2.74 | 1.65 | 0.836 |
| 同型半胱氨酸(μmol/L) | 15.62±9.08 | 14.67±8.32 | 0.82 | 0.207 |
| 中性粒细胞(×109/L) | 6.56±3.46 | 4.88±1.91 | 5.63 | ＜0.001 |
| 淋巴细胞(×109/L) | 1.35±0.68 | 1.728±0.68 | －4.62 | 0.808 |
| NLR | 6.65±6.21 | 3.30±2.57 | 7.51 | ＜0.001 |
| A2DS2 (分) | 5.72±2.85 | 1.81±1.65 | 93.89 | ＜0.001 |
| 1 mmHg=0.134 kPa | ||||
结果(图 1)显示：A2DS2评分预测SAP的AUC为0.868(95%CI 0.815~0.921)，灵敏度为0.787，特异度为0.803，最佳截断值为3.5；NLR的AUC为0.711(95%CI 0.632~0.791), 灵敏度为0.672，特异度为0.727，最佳截断值为3.73。
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| 图 1 NLR与A2DS2评分对SAP的预测价值 |
根据NLR最佳截断值3.73，将NLR>3.73患者的A2DS2评分加1分形成A2DS2-NLR模型1评分；将NLR>3.73患者的A2DS2评分加2分形成A2DS2-NLR模型2评分(表 3~4)。结果(表 5)显示：SAP组A2DS2-NLR模型1与A2DS2-NLR模型2评分均高于非SAP组，差异有统计学意义(P < 0.001)。
| 赋值项目 | 赋值分数 |
| 年龄≥75岁 | +1 |
| 心房颤动 | +1 |
| 男性患者 | +1 |
| 吞咽困难 | +2 |
| NIHSS评分 | |
| 0~4分 | +0 |
| 5~15分 | +3 |
| ≥16分 | +5 |
| NLR>3.73 | +1 |
| 赋值项目 | 赋值分数 |
| 年龄≥75岁 | +1 |
| 心房颤动 | +1 |
| 男性患者 | +1 |
| 吞咽困难 | +2 |
| NIHSS评分 | |
| 0~4分 | +0 |
| 5~15分 | +3 |
| ≥16分 | +5 |
| NLR>3.73 | +2 |
| 预测模型 | SAP组(N=61) | 非SAP组(N=407) | t/χ2值 | P值 |
| A2DS2-NLR模型1 | 6.39±2.89 | 2.08±1.80 | 15.89 | ＜0.001 |
| A2DS2-NLR模型2 | 7.07±3.02 | 2.34±2.05 | 15.67 | ＜0.001 |
结果(图 2)显示：A2DS2-NLR模型1预测SAP的AUC为0.888 (95%CI 0.844~0.932), 灵敏度为0.803，特异度为0.789，最佳截断值为3.5；A2DS2-NLR模型2评分预测SAP的AUC为0.892 (95%CI 0.850 ~0.935), 灵敏度为0.852，特异度为0.754，最佳截断值为3.5。
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| 图 2 A2DS2-NLR模型1与A2DS2-NLR模型2评分对SAP的预测价值 |
结果(表 6)显示：A2DS2-NLR模型1和A2DS2-NLR模型2评分系统的AUC均高于A2DS2评分，A2DS2-NLR模型1评分与A2DS2评分AUC差异有统计学意义(P < 0.05)，而A2DS2-NLR模型2评分与A2DS2评分AUC差异无统计学意义，表明A2DS2-NLR模型1评分系统对SAP具有更高的预测价值。
| 评分系统 | AUC | 标准误 | Z值 | P值 |
| A2DS2 | 0.868 | - | - | - |
| A2DS2-NLR1 | 0.888 | 0.009 | 2.152 | 0.03*△ |
| A2DS2-NLR2 | 0.892 | 0.012 | 1.858 | 0.06 |
| *P < 0.05与A2DS2比较；△P < 0.05与A2DS2-NLR模型2比较 | ||||
SAP是脑卒中常见的并发症，既往研究[5, 11]表明，A2DS2评分及NLR能够有效预测SAP的发生。本研究共纳入468例患者，其中SAP患者61例，非SAP患者407例，SAP发病率为13%，与既往研究[14]一致。本研究中，单因素分析表明，SAP组和非SAP组之间在性别、心房颤动、NIESS评分、尿酸、中性粒细胞计数、NLR、A2DS2评分方面存在差异，同时SAP组和非SAP组之间的A2DS2-NLR模型1以及A2DS2-NLR模型2评分也存在差异。进一步研究表明，A2DS2-NLR评分系统比A2DS2评分系统对SAP有更高的预测价值，其中，将NLR>3.73患者的A2DS2评分加1分形成的A2DS2-NLR模型1评分系统具有最优的预测价值。
A2DS2评分是由德国Hoffmann等[5]在2012年采用回顾性分析方法收集15 335例缺血性脑卒中患者的临床资料制定的总分为10分的量表, 包括性别、年龄、心房颤动、NIHSS评分、吞咽障碍等项目。本研究结果显示，在预测SAP的准确性方面, A2DS2评分方案的AUC值是0.868 (95%CI 0.815~0.921)，与其他医疗中心的相关研究中A2DS2评分方案的AUC值接近。而Gong等[15]纳入1 569例缺血性卒中患者的研究显示，其AUC为0.728。Hoffmann等[5]报道的来自柏林卒中登记册的15 335例患者的AUC为0.835 (95%CI 0.828~0.842), 当A2DS2为0分时SAP的发生率仅0.3%，而A2DS2评分为10分时SAP的发生率则达到39.4%, 提示A2DS2评分在预测SAP方面有重要价值。
NLR对于卒中具有潜在预测价值是由于炎症在卒中的始发、损伤进展和恢复中起着核心作用[16]。当卒中发生后，内皮和脑实质释放促炎性介质，例如TNF-α、IL-1、IL-6和基质金属蛋白酶9(MMP-9)，进一步加剧了组织损伤[17]。炎症的主要损害是破坏血脑屏障或神经血管单位。最近的一项研究[18]表明，由于炎症级联反应，尤其是在急性期(卒中发生后6~48 h)，血脑屏障通透性升高，促炎介质可以通过破坏的血脑屏障进入全身循环，进而增强系统性炎症级联反应。在各种类型的外周炎症细胞中，嗜中性粒细胞最先浸润病变(30 min至数小时)，达到峰值的时间更早(24~72 h)，并随时间延长迅速减少。在局部，中性粒细胞通过加剧氧化应激和血脑屏障损伤而参与脑损伤[15]。此外，由于免疫系统受到干扰，急性期后出现全身免疫抑制现象[19]，一些炎性因子IL-1、IL-6、IL-10和TNF-α的产生可被下丘脑感知，从而激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致糖皮质激素过量释放，过量的糖皮质激素影响T细胞导致IFN-γ产生减少并诱导细胞凋亡，同时促使单核细胞分泌IL-10。因此，中风后，淋巴细胞凋亡和淋巴细胞减少[20]，进而导致机体免疫力下降，增加感染机会。上述观察也表明，高水平的NLR与SAP的发生相关。
综上所述，本研究A2DS2-NLR模型1评分系统的AUC显著高于常规A2DS2评分系统，表明A2DS2-NLR模型1评分系统对于预测SAP更有效。这种改进的A2DS2评分系统可更有效地预测卒中患者早期发生SAP的风险，从而及时进行干预。本研究的创新之处在于首次将A2DS2评分系统与NLR结合来预测SAP并评估其预测价值，结果表明其提高了A2DS2评分系统的预测价值。单中心和回顾性设计是本研究的局限性之一。在未来的研究中，需要更多的外部验证才能得出确定的结论。
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