2020, Vol. 27
2. 海军军医大学长征医院内分泌科, 上海 200003
2. Department of Endocrinology, Changzheng Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200003, China
2型糖尿病是临床上常见的一种代谢性疾病，随着人们生活方式的改变，近年来发病率不断提高。骨质疏松是2型糖尿病的一种常见并发症。糖尿病合并骨质疏松的患者骨折的发生风险明显增加，这严重影响患者的生活质量[1-3]。临床上常规的降糖药物治疗可能影响骨代谢[4-5]。近年有研究发现胰高血糖样肽1(GLP-1)受体激动剂除了可以有效控制血糖，还可通过多种途径影响骨的代谢，可能有助于减缓糖尿病引起的骨质疏松[6]。度拉糖肽是一种新型的GLP-1受体激动剂，可以通过促进胰岛素的分泌以及降低肝糖原异生来达到降低血糖的目的[7]。目前鲜见探究其对骨质疏松治疗效果的相关研究，因此本研究纳入2型糖尿病合并骨质疏松患者，以探究度拉糖肽的治疗作用，具体结果如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2019年5月至2020年2月上海曹路社区卫生服务中心收治的2型糖尿病合并骨质疏松患者80例，根据医嘱结合患者自身经济条件而选用相应的治疗方式。根据治疗方式分为观察组(n=36)和对照组(n=44)，两组患者的年龄、病程等一般资料具有可比性(P>0.05)，见表 1。纳入标准：(1)按照2017年版的《中国2型糖尿病防治指南》诊断2型糖尿病[8]；(2)按照WHO推荐的骨质疏松的诊断标准(骨密度T值≤－2.5)[9]诊断骨质疏松。排除标准：(1)1型糖尿病；(2)有严重脏器衰竭；(3)合并糖尿病的急慢性并发症；(4)合并恶性肿瘤；(5)服用对骨代谢有影响的药物，如激素。本研究经过伦理委员会的审核，且所有参与本研究的患者已签署知情同意书。
| 项目 | 观察组(n=36) | 对照组(n=44) | χ2/t值 | P值 |
| 性别 | ||||
| 男 | 15 | 17 | 0.926 | 0.328 |
| 女 | 21 | 27 | ||
| 年龄(岁) | 58.81±7.19 | 60.12±8.74 | 1.208 | 0.113 |
| 病程(年) | 7.14±1.48 | 7.28±1.53 | 0.417 | 0.628 |
| BMI(kg/cm2) | 27.33±4.08 | 28.16±4.43 | 1.016 | 0.219 |
| HbA1c(%) | 7.56±1.13 | 7.48±0.94 | 0.249 | 0.815 |
| BMD(g/cm2) | 0.75±0.13 | 0.78±0.24 | 0.824 | 0.418 |
两组糖尿病患者均给予糖尿病健康教育，并对患者进行饮食和运动指导。在此基础上，每周口服1片阿仑膦酸钠[万特制药(海南)有限公司，国药准字：J20130085；规格：每片70 mg]、肌内注射7.5~15 mg维生素D3注射液(江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，国药准字：H32021405；规格：1 mL/75 mg)；早晚餐前30 min皮下注射门冬胰岛素注射液0.3~0.5 U·kg-1·d-1(诺和锐30，国药准字：S20133006)。由患者自行监测三餐前、三餐后2 h及睡前血糖情况。根据患者血糖变化、在医师指导下调整胰岛素的剂量。观察组在对照组的基础上每天皮下注射0.75 mg度拉糖肽(度易达，国药准字：S20190022)。两组患者的治疗周期均为12周。
1.3 观察指标及评估方法(1) 糖代谢指标：采用血糖仪检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)；治疗前后均采集5 mL空腹静脉血，用全自动血糖血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)。(2)骨质疏松相关因子：用双能X线骨密度仪(DXA)测量骨密度，用电化学发光法检测β胶原降解产物(β-CTX)、骨钙素(OC)、1型胶原氨基端延长肽(P1NP)。(3)骨代谢指标：用全自动生化分析仪测定碱性磷酸酶(ALP)，采用酶联免疫吸附法检测血清骨特异性碱性磷酸酶(BAP)、护骨素(OPG)水平；矫正血糖水平后，比较两组患者骨代谢指标的差异。(4)不良反应：比较两组患者低血糖、腹泻、恶心和呕吐等情况的发生率。
1.4 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，符合正太分布和方差齐的两组资料数据组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以n(%)表示，采用χ2检验。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 两组患者糖代谢指标比较治疗前两组患者的FPG、2hPG、HbA1c无统计学差异；治疗后两组患者的糖代谢各指标均得到了改善，且观察组各指标均低于对照组(P < 0.05，表 2)。
| 分组 | FPG(mmol/L) | 2hPG(mmol/L) | HbA1c(%) | BMI(kg/m2) | |||||||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | ||||
| 观察组(n=36) | 12.15±2.47 | 5.08±1.15* | 15.78±4.13 | 7.84±1.75* | 10.74±2.13 | 6.45±1.38* | 27.47±4.15 | 25.42±3.08* | |||
| 对照组(n=44) | 11.76±2.82 | 7.13±1.98* | 16.07±3.75 | 9.82±2.34* | 10.65±2.72 | 9.14±1.72* | 27.78±4.49 | 26.12±3.75* | |||
| t值 | 0.886 | 8.028 | 1.302 | 6.384 | 0.481 | 10.083 | 0.752 | 6.148 | |||
| P值 | 0.522 | 0.002 | 0.264 | 0.004 | 0.896 | < 0.001 | 0.537 | 0.025 | |||
| *P < 0.05与同组治疗前相比 | |||||||||||
治疗前两组患者的骨质疏松相关因子无统计学差异；治疗后两组患者的骨质疏松相关因子均得到了改善(P < 0.05)。观察组的骨密度(BMD)、OC水平高于对照组，β-CTX、P1NP均低于对照组(P < 0.05，表 3)。
| 分组 | BMD(g/cm2) | β-CTX(μg/L) | OC(μg/L) | P1NP(ng/mL) | |||||||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | ||||
| 观察组(n=36) | 0.75±0.13 | 1.13±0.26* | 0.56±0.08 | 0.35±0.06* | 3.17±1.04 | 5.81±1.19* | 50.18±5.13 | 40.67±4.67* | |||
| 对照组(n=44) | 0.78±0.24 | 0.82±0.24* | 0.54±0.09 | 0.45±0.07* | 3.38±1.21 | 4.27±1.23* | 51.73±5.25 | 45.61±5.18* | |||
| t值 | 0.824 | 5.491 | 1.042 | 6.878 | 0.773 | -8.671 | 0.787 | 10.468 | |||
| P值 | 0.418 | 0.022 | 0.283 | 0.004 | 0.586 | 0.002 | 0.531 | < 0.001 | |||
| *P < 0.05与同组治疗前相比 | |||||||||||
治疗前两组患者的骨代谢指标无统计学差异；治疗后两组患者的骨代谢指标均得到了改善。观察组的ALP、BAP、OPG水平高于对照组(P < 0.05，表 4)。
| 分组 | ALP(U/L) | BAP(μg/L) | OPG(ng/L) | |||||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | |||
| 观察组(n=36) | 97.47±18.14 | 108.91±20.76* | 33.72±8.15 | 42.18±9.52* | 290.78±40.19 | 330.14±43.83* | ||
| 对照组(n=44) | 98.04±17.86 | 103.16±16.73* | 34.18±7.93 | 38.37±8.28* | 291.15±41.36 | 315.77±40.28* | ||
| t值 | 0.834 | 8.157 | 1.242 | 9.715 | 0.882 | 10.108 | ||
| P值 | 0.442 | 0.004 | 0.143 | 0.002 | 0.417 | < 0.001 | ||
| *P < 0.05与同组治疗前相比 | ||||||||
对照组有1例患者出现低血糖，1例患者出现腹泻，不良反应发生率为5.56%；观察组有1例患者出现低血糖，1例患者出现腹泻，1例患者出现恶心，不良反应发生率为6.82%。两组患者的不良反应发生率无统计学差异(χ2=0.864，P=0.273)。
3 讨论2型糖尿病患者常见的骨骼系统并发症为骨质疏松。胰岛素分泌不足或敏感性降低是糖尿病患者发生骨质疏松的主要原因[10-12]。胰岛素可刺激成骨细胞表面的受体，促进成骨细胞内氨基酸的蓄积，进而促进骨胶原合成、增加骨基质，促进骨的形成[13-15]。此外，有动物实验发现高血糖状态可以导致成骨细胞中活性氧(ROS)的表达增加，导致ALP的活性降低，导致骨生成减少，并且影响骨的矿化[16-18]。
GLP-1受体激动剂可以通过多种途径影响骨代谢。首先其降糖作用可以避免高糖引起的渗透性利尿而导致钙、镁的丢失，可以减缓对甲状旁腺的刺激作用，进而降低破骨细胞的活性[19-20]。此外，GLP-1还可以通过核因子κB受体配体活化因子(RANKL)途径影响骨质代谢。有动物实验发现GLP-1受体激动剂可以上调OPG的表达，而OPG可与RANK竞争结合RANKL，从而阻止破骨细胞的产生和成熟[21-23]。此外有动物实验发现在大鼠应用GLP-1受体激动剂后，可以提高其骨密度、骨矿化率、骨形成率，还可以上调ALP、OC的表达，具有显著的预防骨质疏松的作用[24]。因此本研究拟探讨度拉糖肽联合胰岛素治疗2型糖尿病合并骨质疏松患者的糖代谢、骨代谢的疗效。
度拉糖肽是一种GLP-1类似物，可促进胰岛素的分泌并抑制胰高血糖素的分泌，抑制肝糖的输出，并可加强外周细胞对葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗，同时能降低食欲、抑制胃排空，有助于患者减重。张志梅等[25]研究发现，GLP-1类似物利拉鲁肽可以改善糖尿病患者的糖代谢和骨代谢情况。Gerstein等[26]研究发现，度拉糖肽可以改善2型糖尿病患者的肾脏结局。但目前关于其在骨质疏松患者中的作用有待于进一步证实。本研究结果显示治疗后两组患者的糖代谢各指标均得到了改善，且观察组的FPG、2hPG、HbA1c均低于对照组(P < 0.05)，表明度拉糖肽联合胰岛素可以显著改善患者的糖代谢。
β-CTX是骨重建过程中胶原降解后释放入血的片段，β-CTX含量的增加反映了骨吸收的增加[27]。P1NP可以作为骨形成的标志。一般在骨质疏松患者中血清P1NP显著增加[28]。ALP、BAP可以反映成骨细胞的活性，OPG可以抑制破骨细胞的活性以及骨的吸收。本研究结果显示治疗后两组患者的骨质疏松相关因子及骨代谢指标均得到了改善；观察组的BMD、OC水平高于对照组，β-CTX、P1NP均低于对照组(P < 0.05)。观察组的ALP、BAP、OPG水平高于对照组(P < 0.05)，表明度拉糖肽可以增加患者的骨密度，抑制破骨细胞的活性，促进成骨细胞的代谢，进而有利于骨的形成。
综上所述，度拉糖肽联合胰岛素治疗可有效控制2型糖尿病骨质疏松患者的血糖，并改善患者的骨代谢情况，增加患者的骨密度，可在临床上进一步推广。
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