2020, Vol. 27
滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)是一种伴免疫微环境缺陷的惰性淋巴瘤。尽管多数FL患者预期寿命可接近非FL人群[1]，但T细胞和NK细胞活性受抑可导致FL反复复发[2]。包含利妥昔单抗的联合化疗方案可使Ⅲ~Ⅳ期FL患者获得较长的无进展生存期(progression-free survival，PFS)[3]，但化疗的短期和远期不良反应可对预期生存更长的FL患者造成影响。来那度胺是一种作用于CD8+ T细胞的免疫调节剂，与利妥昔单抗联合应用时，可增强利妥昔单抗的抗肿瘤作用[4]。多项临床研究显示，该联合用药在初发、复发/难治FL中均可获得较高的反应率、更长的PFS，但仍有相当比例的患者出现了3~4级治疗相关不良事件，且来那度胺在联合用药方案中的剂量也尚无定论[5]。因此，本研究改进了来那度胺联合利妥昔单抗的无化疗方案，结合国内FL治疗现状，进一步减少来那度胺的用量，对应用该方案治疗的1~3a级FL患者进行疗效和安全性评价，现将结果报告如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为回顾性研究。选择2019年5月30日至2019年12月31日复旦大学附属中山医院血液科收治的12例接受来那度胺联合利妥昔单抗治疗的1~3a级初发和复发FL患者。收集患者的一般资料和临床数据，包括性别、年龄、ECOG体能状态评分、实验室检查(全血细胞计数、乳酸脱氢酶等)、骨髓检查、影像学检查结果(18F-FDG PET/CT、CT)、组织病理学检查等。纳入标准：诊断均经组织病理学证实；伴CD20表达，且无组织病理学转化；复发FL患者为经既往治疗达到完全缓解后复发或部分缓解后进展的患者；根据临床及实验室指标评估后符合治疗指征[6]。排除标准：相关药品使用禁忌患者。本研究经过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准(B2017-033R)，所有患者均知情并签署知情同意书。
1.2 治疗方案每28天为1个周期，每周期第1~7天和第15~22天口服来那度胺25 mg，共12周期；第1周期第1、8、15、22天和第2~5周期第1天静脉滴注利妥昔单抗注射液375 mg/m2，共5周期。治疗过程中需口服阿司匹林预防血栓。
1.3 疗效及安全性评估每2~3个周期后在门诊或住院部行疗效评价。疗效评价方式采用全身18F-FDG PET/CT或颈、胸、腹、盆增强CT。疗效评价标准参照非霍奇金淋巴瘤Lugano疗效评价标准[7]，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。总体反应率(overall response rate，ORR)为CR、PR之和。治疗前和每个治疗周期结束后，采集疗效评价和安全性评估所需的血液样本。安全性评估参照美国国家癌症研究所常见毒性标准5.0版(NCI-CTCAE v5.0)[8]。PFS、OS采用Kaplan-Meier法计算。
1.4 随访方式患者首次静脉滴注利妥昔单抗时为住院治疗1~2 d，此后的治疗和复查可在门诊或住院部进行，无硬性规定。采用病历查询、门诊和电话问询的方式进行随访。
1.5 统计学处理采用SPSS 23.0进行数据处理。计量资料中正态分布数据以x±s表示，不符合正态分布的数据以M(P25, P75)表示。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析12例FL患者年龄为70.5(50，82)岁，男性3例(25.0%)，女性9例(75.0%)。ECOG体能状态评分为0~1分者7例(58.3%)，大于等于2分者5例(41.7%)。初发FL 9例(75.0%)，复发FL 3例(25.0%)。Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期4例(33.3%)，Ⅲ~Ⅳ期8例(66.7%)；有大包块病灶(长径>7 cm)3例(25.0%)；骨髓累及1例(8.3%)；组织学FL分级1~2级7例(58.3%)，3a级5例(41.7%)。诊断时伴B症状2例(16.7%)；滤泡淋巴瘤国际预后指数(FL-IPI)0~1分2例(16.7%)，2分4例(33.3%)，3~5分6例(50.0%)。乳酸脱氢酶≥245 U/L 3例(25.0%)；血红蛋白 < 100 g/L 1例(8.3%)。
2.2 疗效评估末次随访日期为2020年7月1日，中位随访时间为347(175，398)d。结果(表 1，图 1)显示：共10例FL患者完成了至少1个完整周期的R2方案治疗，初发患者8例、复发患者2例。未能完成1个周期治疗的2例患者中，1例因反复肺部感染无法耐受利妥昔单抗，仅完成第1周期第1、2次治疗；1例于我院完成第1周期第1、2、3次治疗后，因COVID-19疫情未能按时来院，于当地医院改为其他方案治疗。
| 编号 | 治疗前状态 | 治疗周期数 | 最佳疗效 | 末次评估 |
| 1 | 初发 | 11 | PR | PR |
| 2 | 初发 | 9 | SD | PD |
| 3 | 初发 | 12 | PR | PR |
| 4 | 初发 | 11 | SD | PR |
| 5 | 初发 | 4 | PR | PR |
| 6 | 初发 | 2 | N/A | N/A |
| 7 | 初发 | 9 | CR | CR |
| 8 | 初发 | 6 | PR | PR |
| 9 | 复发 | 12 | PR | PR |
| 10 | 复发 | 11 | CR | CR |
| CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；N/A：不适用 | ||||
|
| 图 1 10例FL患者治疗情况 |
截至2020年7月1日，10例患者的中位治疗周期数为10个周期，共9例患者进行了疗效评价。未行疗效评价的1例患者常住上海以外省市，完成2周期R2治疗后于当地受外伤致多处骨折，同时受COVID-19疫情影响，后续未能来院治疗和评估。末次评估结果：2例持续CR，6例PR(5例持续PR，1例由SD转为PR)，ORR为88.9%(8/9)；1例PD(最佳疗效为SD)患者再次活检结果提示转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，后续进入相关治疗。1年无进展生存率为87.5%，中位PFS未达到；1年OS为100%，中位OS率未达到。10例患者中，初发8例，7例进行了疗效评价，未行疗效评价的1例为前述外伤致多处骨折患者；初发FL患者的ORR为85.7%(7/8)。
2.3 安全性评估结果(表 2)显示：在血液学不良事件中，以中性粒细胞计数降低(7例，58.3%)和淋巴细胞计数降低(7例，58.3%)最多见。2例3~4级中性粒细胞计数降低(16.7%)，应用细胞因子治疗后均恢复，其中1例在低粒细胞计数期间出现3~4级肺部感染，经静脉抗感染治疗后恢复。治疗后新发的贫血或血红蛋白降低均为1~2级(3例，25.0%)，血小板计数降低为1~2级(1例，8.3%)。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 不良事件 | 总计 | 1~2级 | 3~4级 | ||||||||||||||||||||||||||
| 血液学不良事件 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 中性粒细胞计数降低 | 7(58.3) | 5(41.7) | 2(16.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 淋巴细胞计数降低 | 7(58.3) | 3(25.0) | 4(33.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| 贫血* | 3(25.0) | 3(25.0) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 血小板计数降低 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 非血液学不良事件 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 肝功能异常 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 肾功能异常 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 皮疹 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 腹泻 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 便秘 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 呕吐 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 消化不良 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 消化道穿孔 | 1(8.3) | 0 | 1(8.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| 外周水肿 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 继发肿瘤 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 血栓 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 燃瘤反应 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 输液反应 | 4(33.3) | 3(25.0) | 1(8.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| 肺部感染 | 2(16.7) | 0 | 2(16.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 周围神经病变 | 1(8.3) | 1(8.3) | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 肿瘤溶解综合征 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| 房颤 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||
| *新发贫血或血红蛋白较治疗前降低 | |||||||||||||||||||||||||||||
非血液学不良事件中，输液反应(4例，33.3%)最多见，其中1~2级输液反应3例(25.0%)，3~4级输液反应1例(8.3%)，均出现在首次应用利妥昔单抗时，经处理后均恢复。其他3~4级非血液学不良事件：消化道穿孔(1例，8.3%)，经手术和药物治疗后好转；肺部感染(2例，16.7%)，经静脉抗感染治疗后好转；肝功能异常(如转氨酶升高)、肾功能异常(如血肌酐升高)、皮疹各1例(8.3%)，均为1~2级。未观察到呕吐、继发肿瘤、血栓、燃瘤、肿瘤溶解综合征、心房颤动。
3 讨论 3.1 FL治疗FL是一种在欧美国家较常见的惰性淋巴瘤，除了少数病灶局限的低级别FL患者可通过放疗治愈外，多数FL患者会经历反复复发的慢性病程。CD20单抗(如利妥昔单抗)联合化疗能显著提高FL患者的生存率[9]，但传统化疗药物会增加治疗相关的骨髓抑制及对其他脏器的损伤，如心脏毒性、肝肾毒性、周围神经损伤等，对整体病程长、预期生存久的FL患者并非最佳选择。所以，能延长持续缓解时间、减少治疗相关不良反应的无化疗方案是FL治疗选择的新方向。来那度胺在FL中可活化CD8+ T细胞，减少Treg细胞的数量，增强T细胞免疫突触，提高Th1/Th2比例[10]，对有免疫微环境缺陷基础的FL是一种有治疗前景的药物。当来那度胺与利妥昔单抗联合应用时，来那度胺可进一步增强利妥昔单抗的抗肿瘤作用[4]。
本研究共12例符合治疗指征的1~3a级初发或复发的FL患者接受了R2方案治疗，中位随访时间为347(175，398)d。本方案中的来那度胺用法为第1~7和第15~22天25 mg，较既往报道的两药联用方案(表 3)中的来那度胺剂量进一步减少，延长了给药间隔期。共10例(83.3%)患者完成了至少1个完整周期的R2治疗，8例患者后续均行来那度胺单药维持治疗，中位治疗周期数为10(2，12)，中位维持周期数为6(1，7)。截至2020年7月1日，2例CR、6例PR，ORR为88.9%；1年PFS率为87.5%，中位PFS未达到；1年OS率为100%，中位OS未达到。共8例初发1~3a级FL患者，其中7例进行了疗效评价，经一线R2治疗的初发FL患者的ORR为85.7%。Fowler等[11]对50例初发FL患者一线应用来那度胺联合利妥昔单抗方案，其中来那度胺剂量为第1~21天20 mg，连续应用12周期，ORR达98%，CR率为87%，但该研究纳入的患者中位年龄为56岁，且ECOG体能状态评分 < 2分，FLIPI评分3~5分者仅占28%。在针对初发FL且采取短疗程的SAKK35/10 Ⅱ期研究中，联合用药方案的来那度胺剂量为15 mg，每日1次，连续应用18周，ORR为82%，中位PFS为5年[14]。因此，与既往研究相比，本研究所采用的R2方案在1~3a级FL患者中疗效可观，来那度胺用量减少、服药间隔延长。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 年份 | 研究者 | 研究对象/例数 | 方案 | 反应率 | PFS | OS | 不良事件(3~4级) | ||||||||||||||||||||||
| 2014 | Fowler等[11] | 初发FL/50 | Len 20 mg, d1~21 R 375 mg/m2, d1 28 d为1个周期，最多12周期 |
ORR 98% CR 87% |
中位NR 3年78.5% |
3年94% | 中性粒细胞计数减少35% 皮疹7% |
||||||||||||||||||||||
| 2017 | Martin等[12] | 初发FL/66 | Len 20~25 mg, d1~21 R 375 mg/m2, C1 d1、8、15、22, C4、6、8、10 d1 28 d为1个周期，最多12周期 |
ORR 95% CR 72% |
5年70% | 5年100% | 中性粒细胞计数减少21% 感染11% 皮疹8% |
||||||||||||||||||||||
| 2018 | Morschhauser等[13] | 初发FL/513 | Len 20 mg, d2~22，6周期；10 mg, d1~21，12周期 R 375 mg/m2, C1 d1、8、15、22, C2~6 d1，每8周1次，12周期 28 d为1个周期 |
ORR 61% CR 48% |
3年77% | 3年94% | 中性粒细胞计数减少32% 皮疹7% |
||||||||||||||||||||||
| 2019 | Zucca等[14] | 初发FL/77 | Len 15 mg，每日1次 R 375 mg/m2, w1~4、w12~15 d1 共18周 |
ORR 81% CR 36% |
中位5年 | 4年91% | 中性粒细胞计数减少23% 感染4% |
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| 2015 | Leonard等[15] | 复发FL/46 | Len 15 mg, C1 d1~21, 20 mg C2 d1~21, 25 mg C3 d1~21 R 375 mg/m2，C1 d8、15、22、29 28 d为1个周期，共12周期 |
ORR 76% CR 39% |
中位TTP 2年 2年疾病进展52% |
NR | 中性粒细胞计数减少20% 皮疹4% |
||||||||||||||||||||||
| 2015 | Chong等[16] | 复发FL/30 | Len 10 mg，每日1次，w1~12 R 375 mg/m2，w9~12 d1 |
ORR 65% CR 35% |
中位16.5个月 | - | 中性粒细胞计数减少17% | ||||||||||||||||||||||
| 2019 | Leonard等[17] | 复发FL/295 | Len 20 mg d1~21 R 375 mg/m2，C1 d1、8、15、22, C2~5 d1 28 d为1个周期，共12周期 |
ORR 78% CR 34% |
中位39.4个月 2年58% |
中位NR，2年93% | 中性粒细胞减少50% 皮疹16% |
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| FL：滤泡性淋巴瘤；Len：来那度胺；R：利妥昔单抗；ORR：总反应率；CR：完全缓解；PFS：无进展生存；OS：总生存；TTP：疾病进展时间；NR：未达到 | |||||||||||||||||||||||||||||
本研究12例FL患者中位年龄为70.5岁，ECOG体能状态评分≥2分者占41.7%，治疗前存在长径>7 cm的大包块病灶3例(25.0%)，存在乳酸脱氢酶升高3例(25.0%)，但在治疗和随访期间未观察到血栓、燃瘤、肿瘤溶解综合征，未观察到3~4级肝肾功能异常、皮疹、消化不良、周围神经病变。在非血液学不良事件中，3~4级消化道穿孔1例(8.3%)，经手术和支持治疗后好转，后续因个人原因未再行FL相关治疗，仅做随访。3~4级肺部感染2例(16.7%)，经静脉抗感染等治疗后均好转，其中1例改为来那度胺单药治疗且未再发生3~4级不良事件；另1例继续R2方案治疗且未再出现任何级别的肺部感染。血液学不良事件中，中性粒细胞计数减少多发，但3~4级中性粒细胞计数减少仅2例(16.7%)，且应用细胞因子后均恢复。在SAKK35/10 Ⅱ期研究中，3~4级中性粒细胞计数减少发生率为23%[12]；在Fowler等[11]的研究中，3~4级中性粒细胞计数减少发生率为35%。因此，本研究所设计的R2方案在老弱FL患者中同样可耐受，且安全性佳，优于更小剂量但连续给药的来那度胺方案，也优于相似剂量但连续给药的方案。此外，本研究在治疗和随访期间经历COVID-19疫情，在患者难以按时来院的情况下，口服药为主的无化疗方案给FL患者提供了便利，保证了治疗的连续性，且3~4级不良事件发生率低，减少了因治疗相关不良反应的就诊次数。此外，更小剂量的来那度胺可减轻患者的医疗经济负担。
综上所述，无化疗方案将是FL治疗的主要方向，来那度胺联合利妥昔单抗的两药方案已被多项研究证实其有效性[5]，但来那度胺的剂量和给药间隔目前仍无定论。本研究提示在应用来那度胺联合利妥昔单抗治疗1~3a级初发、复发FL患者时，采用隔周服用来那度胺的方案同样可以取得良好的疗效，且安全性可靠。该方案的长期疗效和安全性有待更大样本量和更长随访时间进一步证实。
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