2020, Vol. 27
2. 张甸镇人民医院普通内科, 泰州 225527
2. Department of General Medicine, Zhangdian People's Hospital, Taizhou 225527, Jiangsu, China
银屑病是一种由多基因遗传因素决定的、多环境因素刺激诱导的免疫异常慢性炎症性增生性皮肤病。其治疗目的在于控制病情、提高生活质量。骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组以克隆性造血干细胞或祖细胞发育异常、无效造血为特点，或由高风险性急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia, AML)转化的异质性克隆性恶性疾病，是一个累及多基因、多阶段的病理过程，具有高度的异质性。已有多篇关于银屑病继发急性白血病的病例研究，但关于银屑病伴发MDS病例文献报道少见。本文报道1例银屑病合并MDS患者的诊治经过，并通过文献复习，对两者的关系进行探讨，为银屑病患者合并血细胞减少的诊治提供参考。
1 病例资料 1.1 患者病史患者，男，75岁。患者40岁时无明显诱因全身出现鳞屑性红斑，伴瘙痒，见薄膜现象和散在点状出血，于当地医院就诊，诊断为银屑病。间断予尿素乳膏、卤米松软膏、炉甘石洗剂等外用药治疗，病情平稳。60岁时因发热至当地查血常规提示血红蛋白80 g/L，予抗感染治疗后症状好转；后复查数次血常规，均提示血红蛋白维持在50~80 g/L，未行骨髓穿刺及治疗。2019年1月因银屑病症状加重至南通大学附属泰州市人民医院(我院)皮肤科予外用药及窄谱UVB照射治疗(2次/周，共4周)后症状好转。2019年3月出现高热，峰值达39℃，有畏寒、寒战，无咳嗽咳痰，无活动性出血，无关节肿痛，左手臂疼痛。于门诊查血常规，血红蛋白75 g/L，白细胞2.35×109/L，血小板63×109/L，于2019年3月5日入院。
1.2 既往史及体格检查否认既往关节炎等其他病史。查体结果为：轻度贫血貌，浅表淋巴结未见肿大，全身皮肤未见出血点及瘀斑，可见大面积片状淡红色浸润斑，界线清楚，上覆多层银白色鳞屑，以躯干、四肢为主，左手手背可见约2 cm红肿，有压痛，浅表淋巴结、肝脾等无明显阳性体征。
1.3 实验室检查血常规结果：红细胞2.64×1012/L；血红蛋白65 g/L；白细胞3.75×109/L; 血小板51×109/L；C-反应蛋白97.60 mg/L; 肝功能检查提示小三阳。细胞免疫结果：T淋巴细胞中CD3+ 65.0%、CD3+CD4+ 54.0%、CD3+CD8+ 9.1%；B淋巴细胞中CD19+ 28.7%、CD16+CD56+5.4%、CD4+/CD8+5.9%。生化检验结果：白蛋白28.5 g/L；乳酸脱氢酶440 U/L；尿素10.13 mmol/L；肌酐128.7 umol/L。肿瘤标志物：糖类抗原125 37.1 U/mL，鳞状细胞癌相关抗原4.80 ng/mL，余正常。骨髓穿刺：骨髓增生活跃，粒系增生活跃(占49%)，原始细胞占11.5%；红系增生活跃，处于低水平，占9.8%，以中晚阶段为主，可见轻微巨幼变；全片巨核细胞4只，形态正常，血小板散在少见。穿刺结果提示骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多-Ⅱ(MDS-RAEB-Ⅱ)可能大。骨髓活检结果：骨髓增生活跃，造血细胞占80~90%，骨髓内可见成片的大核大细胞，未见前体异常细胞定位(ALIP)；免疫酶标结果：粒红比例约为2:1，骨髓内可见较多原始细胞，可见分叶少的小巨核细胞，大于10个/骨髓小腔，符合MDS。免疫组化结果：CD235α红系(+)，CD61巨核细胞(+)，MPO粒系(+)，CD117(+/-)，CD34(-)，CD15(+)，CD68(+)，CD43(+)，CD20(散在+)，CD3(散在+)，Ki-67阳性指数40%；免疫分型：CD13占60.3%, CD34占41.9%, DR占34.7%，余阴性。狼疮全套、风湿3项、风湿病自身抗体、染色体、MDS-FISH未见明显异常。
1.4 初步诊断MDS-RAEB-Ⅱ，感染可能性(IPS)评分为中危-2，WPSS评分为高危，R-IPSS评分为极高危；皮肤感染，银屑病。
1.5 治疗过程入院后予哌拉西林钠他唑巴坦钠联合利奈唑胺抗感染治疗后体温正常，左手皮肤感染较前好转，于2019年3月14日予地西他滨(25 mg×5 d)治疗后多次复查血常规，结果为：红细胞(1.2~2.4)×1012/L，血红蛋白40~80 g/L，白细胞(1.0~5.0)×109/L，中性粒细胞绝对数(0.74~2.0)×109/L，血小板(8~20)×109/L。3月18日出现发热，胸部CT提示两下肺炎症，考虑肺部感染。3月23日血培养提示白假丝酵母菌，加用抗真菌药治疗。多次调整抗生素治疗后体温正常，住院期间请皮肤科会诊后予尿素霜、炉甘石洗剂外用，银白色鳞屑逐渐消退。3月28日患者再次出现高热及胸闷气喘，多次查胸部CT提示肺部感染较前进行性加重，予抗感染及升血细胞等治疗后病情未好转，家属放弃治疗后出院。
2 讨论 2.1 银屑病与MDS发病的关系银屑病是一种免疫介导性的慢性复发性炎症性疾病，成人发病率为0.9%~8.5%，按临床表现可分为寻常型、脓疱型、红皮病型和关节炎型，治疗主要有免疫调节或抑制剂、抗炎药物、生物制剂和物理光线等，但疗效均不佳且没有根治的方法，停药后易复发。银屑病可并发多种自身免疫性疾病，如白癜风、硬皮病、系统性红斑狼疮、天疱疮等。治疗相关髓系肿瘤的发病率约为0.78%，包括由自身免疫病、肿瘤等疾病[1]。
既往文献[2]报道，银屑病患者继发急性白血病发病率约为20.7%，其中早幼粒细胞白血病(AML-M3)最多，此类白血病完全缓解(CR)率低、总体生存期短。然而，银屑病和MDS之间的关联鲜有报道。已有文献[3]报道，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂可诱发MDS。但未经药物治疗及长期照射PUVA的银屑病合并MDS在国内外少见。国内有研究者[4]对18例银屑病合并恶性血液病(其中8例予乙双吗啉治疗)患者进行临床分析发现，12例为AML，1例为MDS患者，该MDS患者先后应用小剂量化疗、细胞因子、环孢素等多种治疗，最终因MDS治疗无效而放弃治疗。2014年，研究人员报道了1例3.5岁的银屑病合并低免疫球蛋白血症的患儿[5]，血常规提示全血细胞减少，经相关检查后诊断为MDS但最终进展为AML。由此提示银屑病合并MDS患者的预后较差，故临床需重视银屑病合并血细胞减少的患者。
银屑病合并MDS的病因尚未完全明确。最近流行病学研究证实MDS和自身免疫性疾病(autoimmune diseases, AD)存在密切关联，MDS的发病过程可能有免疫机制的参与。Komrokji等[6]对1 408例初治MDS患者进行回顾性分析，发现28%的MDS患者存在AD，其中银屑病的发生率为1%，占所有AD的7%。而本例患者既往诊断银屑病明确，为老年男性，初期表现为血红蛋白减少，但未予重视；后期血常规提示全血细胞减少，查体未发现淋巴结、肝脾肿大等MDS阳性体征；为明确病因，经骨穿、染色体、骨髓活检、免疫分型及MDS-FISH等检查，确诊为MDS-RAEB-Ⅱ。该患者在银屑病的治疗过程中，没有使用PUVA、乙双吗啉、中草药等，仅使用外用药及窄谱UVB照射(可能引起皮肤相关不良反应)治疗，故可除外银屑病治疗不当导致的MDS可能，予去甲基化治疗(地西他滨25 mg×5 d)1疗程后血象未见明显改善。应用2~6个疗程地西他滨治疗MDS患者总有效率约为49%，其中IPSS评分中危-1为25%、中危-2为48%、高危为64%。而本例MDS患者予地西他滨治疗后疗效差可能与疗程不足有关(予1疗程化疗后因并发严重感染而死亡)。也有文献[7]报道，年龄、患者一般身体状态，TP53、Zeste同源物增强因子2(EZH2)、Runt相关转录因子1(RUNX1)、ASXL1等基因突变是MDS患者预后差的独立危险因素。本例患者银屑病得到有效控制，且银白色鳞屑逐渐消退，因此本例银屑病与MDS是否属于偶合，尚难定论，但一定程度上提示2病可能存在一定关系，进一步推测2种疾病可能存在部分类似的致病机制。
2.2 银屑病与MDS发病机制及治疗的关系 2.2.1 发病机制(1) 银屑病和MDS存在共同的免疫缺陷：多项研究提示辅助T细胞/调节性T细胞(Th17/Treg)细胞的失衡在银屑病的发生发展中起重要作用，Th17细胞与IL-23/Th17通路、TNF-α在银屑病免疫发病机制中发挥关键作用，而TNF-α抑制剂已经在银屑病的治疗中发挥重要作用[8]。Th1细胞主要分泌IL-2、INF-γ、TNF等，Th2主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等。不同阶段MDS的T淋巴细胞免疫状态不同, 低风险MDS中, Th1及Th17细胞占优势，主要发挥免疫介导的过度细胞凋亡及清除异常细胞作用，致使骨髓衰竭；高风险MDS中，Th2及Treg细胞占据优势，主要具有免疫抑制、增加免疫耐受的作用，并与肿瘤细胞的免疫逃逸及疾病发展有关[8]。MDS患者的T淋巴细胞的非特异性活化和增殖可能促进表皮生长基因的易感性进而增加银屑病的发病[10]。(2)表观遗传学调控：表观遗传学是银屑病发病机制研究中一个较新的方向，越来越受到关注，目前已经证实银屑病皮损中存在多种基因启动子区域甲基化。Zhang等[11]发现，患者皮损中p14ARF启动子高甲基化，外周血DNA甲基化水平亦存在异常升高，相应DNA甲基转移酶1的mRNA水平上升，提示银屑病相关基因甲基化异常在银屑病形成和发展中发挥作用，而DNA甲基化异常是MDS最常见的表观遗传学改变。地西他滨可以通过促进免疫原性分子的释放等机制发挥抗肿瘤及免疫调节作用，产生一个短暂的高免疫反应窗，对抗相关疾病。本例患者予地西他滨治疗银屑病后均取得了一定的疗效，考虑可能与使用地西他滨的同时予尿素霜、炉甘石洗剂等外用药有关，提示银屑病与MDS可能存在共同的表观遗传学改变。但本组仅1例病例，有待进一步总结。(3)另有研究者认为伴银屑病的白血病患者更易出现染色体非重现性结构异常，该类患者染色体自身稳定性差，DNA修复能力存在缺陷，在此基础上，外界因素刺激可造成基因突变和染色体畸变，从而导致MDS的发生。总之这2种疾病可能有共同的遗传免疫学基础以及免疫平衡的破坏，发生了2种疾病之间的重叠现象。
2.2.2 治疗有文献报道多种血液系统疾病，如白血病(急性或慢性)、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤，合并银屑病患者应用造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)治疗后，不仅缓解或治愈了血液系统疾病，也使患者的银屑病得到缓解甚至治愈[12]，提示HSCT可能成为银屑病的有效治疗方法，进一步推测应用合适的预处理方案摧毁机体异常的免疫系统，然后通过HSCT重建机体的免疫体系，可能成为未来治疗甚至根治银屑病的有效方法。
综上所述，银屑病与MDS是否各自独立或存在某种潜在联系，仍待进一步研究。同时，银屑病患者血细胞减少现象应引起重视，考虑到合并血液系统疾病的可能，应尽早做骨髓检查，从而鉴别血液系统恶性肿瘤，做到早期诊断和治疗，减少误诊、漏诊，提高患者生活质量，改善预后。
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