2020, Vol. 27
2. 海军军医大学附属长海医院神经外科, 上海 200433
2. Department of Neurosurgery, Changhai Hospital Affiliated to Naval Medical University, Shanghai 200433, China
帕金森病(Parkinson disease, PD)的病理学特征是大脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta，SNpc)多巴胺能神经元的缺失，同时伴有该区域铁含量的增加。脑内铁含量的增加或铁稳态的异常与PD等多种神经退行性疾病之间存在联系[1]。因此，脑特定区域的铁含量可作为PD诊断的标志物，并反映病情的进展。
目前可用于体内铁含量测定的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术包括基于自旋回波序列的T2加权成像、磁化转移技术的磁敏感加权成像、T2*成像及基于图像重建技术的定量磁敏感成像(quantitive susceptibility mapping, QSM)，本文重点讨论QSM。
QSM作为一种新型的图像后处理技术，可用于定量评估感兴趣组织的磁化率，近年来受到越来越多的科研关注和临床应用。QSM磁化率值和铁含量线性相关，而且较传统的横向弛豫率(R2*)等成像方法有更好的对比信噪比，对深部灰质结构的辨识更清晰，因此在测定局部脑组织铁含量方面具有独特优势。现已证实不同脑区中的铁沉积和PD进展密切相关。QSM目前在PD的鉴别诊断、病情评估、核团显像、解剖定位等方面均已得到应用，本文对此进行总结，以期为神经外科医师更合理地应用该技术提供参考。
1 QSM在PD诊断和鉴别诊断方面的应用 1.1 QSM可反映PD患者多区域脑组织的病理改变基于磁化率和铁含量之间的线性关系，借助QSM可实现基底节、中脑和齿状核等结构中铁含量的测定[2]，再结合其他指标可较好地反映PD患者脑组织的病理改变。早期PD患者黑质(substantia nigra，SN；背侧区更为显著)、中脑部分的QSM均显示磁化率增加[1-3]，且中脑的磁化率值与病程进展显著相关。随着疾病进入中晚期，患者红核(red nucleus, RN)、苍白球(globus pallidus, GP)等区域也出现QSM指标的异常[4]。这些脑区QSM值的异常，与PD病理学发展一致[5]，并获得了病理学检查的证实[6]。
1.2 QSM辅助PD的早期诊断QSM可通过磁化率反映PD患者脑内铁的含量，与T2、T2*、R2*相比，这一指标具有更高的灵敏度和特异度。研究[7]发现PD患者与对照组间的磁化率差异在SNpc最为显著。研究指出，PD患者SNpc的磁化率在疾病早期就已显著升高[8]，且伴有黑质小体1的缺失[9]，起到超早期预警式诊断作用。患者逐渐出现症状时，双侧黑质和一侧RN的QSM磁化率均升高，而R2*值仅单侧SN内升高[3]。QSM磁化率较R2*成像诊断效力更高[10]。
1.3 QSM辅助PD的鉴别诊断临床医师在工作中常需辨识PD与其他神经系统退行性疾病。进行性核上麻痹综合征(progressive supranuclear palsy syndrome, PSPS)患者的RN与GP的磁化率也显著升高[11]。通过利用QSM其他指标进行综合分析，如平均峰度-扩散中脑脑膜/脑桥交叉束比率(mean kurtosis-diffusion MBT/PCT ratios, MK-dMPRs)和壳核磁化率值，可以较准确地鉴别PD与其他神经疾病[12]。QSM不同核团的磁化率差异有助于PD的鉴别诊断。
2 QSM在PD病情方面的应用 2.1 运动症状基于症状的不同可将PD分为3种类型，即震颤为主(tremor dominant, TD)型、少动强直型(akinetic-rigid dominant, ARD)型和混合型。He等[13]发现，齿状核(dental nucleus，DN)内的磁化率与PD患者的震颤评分正相关，据此认为QSM或可用于TD型患者的诊断。而Guan等[14]发现，除了DN外，TD组患者RN的磁化率也升高；而尾状核的磁化率则与ARD患者的症状评分一致。
2.2 非运动症状晚期PD患者常伴随非运动性并发症，如痴呆和精神症状。目前一般点认为，PD可累及黑质外的其他区域，这些部位铁含量的增加可能反映了相应区域的功能损害，并导致部分非运动症状的产生[15]。与健康对照组相比，PD患者左右海马区的磁化率均升高，而不伴痴呆的PD患者仅右侧海马区内的磁化率升高。
2.3 生活活动能力评估新版世界运动障碍学会-帕金森病综合评量表(MDS-UPDRS)作为一个综合评分量表，可较全面地评估PD患者的日常生活活动能力。有研究表明，PD患者SNpc、黑质网状部(substantia nigra pars reticula, SNr)、壳核(putamen，PU)磁化率与其UPDRS Ⅱ评分有正相关趋势[1, 16]；PU、GP、SN、壳核、尾状核等区域的磁化率与UPDRSⅠ、Ⅲ评分亦存在相关性[16-17]。然而，各区域脑组织磁化率与UPDRS评分的关系有待进一步评估。
2.4 病情进展的评估借助QSM研究早期与中晚期患者脑内铁沉积的模式可能有助于判断PD患者的病程[16]。Xuan等[16]研究发现，各期PD患者SNpc和SNr中的铁含量均增加，而仅中晚期患者的壳核中铁含量增加。
Du等[18]研究发现，SNpc中的R2*值随PD的进展而增加，且这一纵向改变在疾病晚期(病程>5年)表现出统计学意义，提示SNpc中的R2*值可作为一种标志物用于晚期PD病程的评估；而SNr中积聚的铁随着疾病进展重新分配，由初期的较高水平逐渐进行性降低。由此可见，借助QSM研究SNpc与SNr内铁沉积随PD进展的不同模式，并依据这些指标在特定时期的特征变化有助于确定疾病的进展。
还有研究[19]通过测量黑质苍白球束(fasicula nigrale, FN)头侧至尾侧铁沉积的梯度来评估PD的进展。该研究发现，PD患者FN内的铁沉积从头侧至尾侧增加的趋势与年龄的增长显著相关。这种相关性可能是一种累积效应，并且可能与尚处于亚临床期的疾病的迁延直接相关。
大脑的有髓白质纤维在PD患者中也表现出退行性改变[20]，可借此评估病情的进展。Guan等[20]指出，QSM可检测PD患者脑组织中的白质改变和深层网络的破坏，且较传统工具显示更广泛的白质区域受累。据此认为，利用QSM结合弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)分析不同组织的特性，可获得对患者脑损伤情况及病程进展更为完整的评估。
3 QSM在核团显影与手术定位方面的应用 3.1 QSM在丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)-脑深部电刺激术(deep brain stimulation, DBS)手术中的应用STN的精确定位与描绘对于PD患者DBS的制定十分重要，是PD外科治疗中的重要一环。传统的T2加权自旋回波成像(T2WI) MRI用于DBS术时难以区分STN与SN的分界。而QSM可以克服T2WI MRI中基于弛豫率对比的不足，更清晰地显示STN内的铁分布，有助于辨识STN与周围结构的分界，从而确定最佳的DBS靶向位点[21]。
另1项[22]研究显示，PD患者SNpc(7.0T MRI)的平均磁化率值较对照组显著升高，从而可以较准确地辨识这一区域，而且此类成像可以提供更精确的解剖标记。此外，在显示脑组织方面，QSM图像的定性评分明显高于T2W、T2*W、R2*、phase或SW图像(3.0T MRI)[23]。Alkemade等[24]的研究结果支持这一结论，发现相比T2*W图像，QSM(7.0T MRI)对质心位置的测定具有更高的评估者间一致性。不仅是7.0T MRI，临床中更为常用的3.0T MRI也可以增强SN结构的显示效果，提示QSM可能是目前用于STN成像的最优技术[25]。
然而，在高场强下应用QSM可能会存在核团的变形和失真现象，可以通过QSM与微电极记录(microelectrode recording，MER)的比对研究这一问题。MER是体内测量STN维度的参考标准，而基于高分辨率QSM(3.0 T)的STN维度的评估与组织学研究与MER结果一致[21]。Dimov等[21]指出，利用QSM定位STN时，1次MER确认STN的概率可达85%。还有研究[27]证实，直接应用QSM(3.0 T)靶向定位STN与MER定位存在一定相关性，且这种定位方式用于深部脑刺激电极的放置比较安全，临床结果满意。考虑到MER有创，单次穿刺仅能提供二维信息，还需要多次指导电极植入才能提供三维信息，而高分辨率QSM无创且可直接三维显示STN的精细分区，因此更有优势。如果未来越来越多的证据表明以QSM为基础的靶点定位准确可信，则QSM有望取代MER。
3.2 GP内侧部的定位GP可分为苍白球内侧部(internal globus pallidus, GPi)和苍白球外侧部(external globus pallidus, GPe)。美国食品药品监督管理局于2003年批准DBS联合GPi刺激用于治疗晚期PD[26]。因此，DBS术中GPi的准确定位至关重要。
Ide等[26]发现，GPe中的QSM指标随患者年龄的增长而逐渐升高，而GPi中这一指标不随年龄变化，这有助于老年PD患者GPi的辨识。该研究表明，87% PD患者的QSM图像可以较好地显示GPi，虽然没有与传统的质子相、T1相、T2*进行对比，但也表明QSM技术有助于DBS术中电极的准确植入。QSM未来或可用于PD患者DBS术中GPi的精确靶向定位。
3.3 GP传出纤维辅助定位PD患者STN的上外侧边界是较理想的DBS靶点，提示走行于该区域的苍白球传出纤维束可能是获得理想治疗效果的核心神经通路之一。因此，精确定位GP传出通路可能有助于DBS中电极的准确植入[28]。研究[28]发现，QSM不仅可以直接显示STN的上界，还可以显示不同患者个体化分布苍白球传出纤维束。QSM有望用于辅助确定聚集或均匀分布的GP传出纤维的功能特性，在立体定向规划中实现最佳电极定位。
综上所述，QSM作为现有磁共振序列中评估PD患者大脑区域铁积聚最灵敏的定量技术，在PD的鉴别诊断、病情评估、脑结构显像、外科治疗等方面均已显示出重要的临床意义，同时仍有广阔的发展空间，相信在未来它将成为PD诊治及鉴别诊治的重要工具。
| [1] |
DU G, LIU T, LEWIS M M, et al. Quantitative susceptibility mapping of the midbrain in Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2016, 31(3): 317-324.
[URI]
|
| [2] |
GHASSABAN K, LIU S, JIANG C, et al. Quantifying iron content in magnetic resonance imaging[J]. Neuroimage, 2019, 187: 77-92.
[DOI]
|
| [3] |
HE N, LING H, DING B, et al. Region-specific disturbed iron distribution in early idiopathic Parkinson's disease measured by quantitative susceptibility mapping[J]. Hum Brain Mapp, 2015, 36(11): 4407-4420.
[DOI]
|
| [4] |
GUAN X, XUAN M, GU Q, et al. Comprehensive MRI quantification of the substantia nigra pars compacta in Parkinson's disease[J]. Eur J Radiol, 2018, 109: 48-56.
[DOI]
|
| [6] |
LEWIS M M, DU G, BACCON J, et al. Susceptibility MRI captures nigral pathology in patients with parkinsonian syndromes[J]. Mov Disord, 2018, 33(9): 1432-1439.
[DOI]
|
| [7] |
BARBOSA J H, SANTOS A C, TUMAS V, et al. Quantifying brain iron deposition in patients with Parkinson's disease using quantitative susceptibility mapping, R2 and R2[J]. Magn Reson Imaging, 2015, 33(5): 559-565.
[DOI]
|
| [8] |
KIM E Y, SUNG Y H, SHIN H G, et al. Diagnosis of early-stage idiopathic Parkinson's disease using high-resolution quantitative susceptibility mapping combined with histogram analysis in the substantia nigra at 3 T[J]. J Clin Neurol, 2018, 14(1): 90-97.
[DOI]
|
| [9] |
TAKAHASHI H, WATANABE Y, TANAKA H, et al. Quantifying changes in nigrosomes using quantitative susceptibility mapping and neuromelanin imaging for the diagnosis of early-stage Parkinson's disease[J]. Br J Radiol, 2018, 91(1086): 20180037.
[URI]
|
| [10] |
MURAKAMI Y, KAKEDA S, WATANABE K, et al. Usefulness of quantitative susceptibility mapping for the diagnosis of Parkinson disease[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2015, 36(6): 1102-1108.
[DOI]
|
| [11] |
SJOSTROM H, GRANBERG T, WESTMAN E, et al. Quantitative susceptibility mapping differentiates between parkinsonian disorders[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2017, 44: 51-57.
[DOI]
|
| [12] |
ITO K, OHTSUKA C, YOSHIOKA K, et al. Differential diagnosis of parkinsonism by a combined use of diffusion kurtosis imaging and quantitative susceptibility mapping[J]. Neuroradiology, 2017, 59(8): 759-769.
[DOI]
|
| [13] |
HE N, HUANG P, LING H, et al. Dentate nucleus iron deposition is a potential biomarker for tremor-dominant Parkinson's disease[J]. NMR Biomed, 2017, 30(4): 3554.
[DOI]
|
| [14] |
GUAN X, XUAN M, GU Q, et al. Influence of regional iron on the motor impairments of Parkinson's disease:A quantitative susceptibility mapping study[J]. J Magn Reson Imaging, 2017, 45(5): 1335-1342.
[DOI]
|
| [15] |
LI D T H, HUI E S, CHAN Q, et al. Quantitative susceptibility mapping as an indicator of subcortical and limbic iron abnormality in Parkinson's disease with dementia[J]. Neuroimage Clin, 2018, 20: 365-373.
[DOI]
|
| [16] |
XUAN M, GUAN X, GU Q, et al. Different iron deposition patterns in early-and middle-late-onset Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2017, 44: 23-27.
[DOI]
|
| [17] |
LANGKAMMER C, PIRPAMER L, SEILER S, et al. Quantitative susceptibility mapping in Parkinson's disease[J]. PLoS One, 2016, 11(9): e0162460.
[DOI]
|
| [18] |
DU G, LEWIS M M, SICA C, et al. Distinct progression pattern of susceptibility MRI in the substantia nigra of Parkinson's patients[J]. Mov Disord, 2018, 33(9): 1423-1431.
[DOI]
|
| [19] |
PECKHAM M E, DASHTIPOUR K, HOLSHOUSER B A, et al. Novel pattern of iron deposition in the fascicula nigrale in patients with Parkinson's disease:a pilot study[J]. Radiol Res Pract, 2016, 2016: 9305018.
[URI]
|
| [20] |
GUAN X, HUANG P, ZENG Q, et al. Quantitative susceptibility mapping as a biomarker for evaluating white matter alterations in Parkinson's disease[J]. Brain Imaging Behav, 2019, 13(1): 220-231.
[URI]
|
| [21] |
DIMOV A V, GUPTA A, KOPELL B H, et al. High-resolution QSM for functional and structural depiction of subthalamic nuclei in DBS presurgical mapping[J]. J Neurosurg, 2018, 131(2): 360-367.
[URI]
|
| [22] |
LOTFIPOUR A K, WHARTON S, SCHWARZ S T, et al. High resolution magnetic susceptibility mapping of the substantia nigra in Parkinson's disease[J]. J Magn Reson Imaging, 2012, 35(1): 48-55.
[URI]
|
| [23] |
LIU T, ESKREIS-WINKLER S, SCHWEITZER A D, et al. Improved subthalamic nucleus depiction with quantitative susceptibility mapping[J]. Radiology, 2013, 269(1): 216-223.
[DOI]
|
| [24] |
ALKEMADE A, DE HOLLANDER G, KEUKEN M C, et al. Comparison of T2*-weighted and QSM contrasts in Parkinson's disease to visualize the STN with MRI[J]. PLoS One, 2017, 12(4): e0176130.
[DOI]
|
| [25] |
NAM Y, GHO S M, KIM D H, et al. Imaging of nigrosome 1 in substantia nigra at 3T using multiecho susceptibility map-weighted imaging (SMWI)[J]. J Magn Reson Imaging, 2017, 46(2): 528-536.
[DOI]
|
| [26] |
IDE S, KAKEDA S, UEDA I, et al. Internal structures of the globus pallidus in patients with Parkinson's disease:evaluation with quantitative susceptibility mapping (QSM)[J]. Eur Radiol, 2015, 25(3): 710-718.
[DOI]
|
| [27] |
RASOULI J, RAMDHANI R, PANOV F E, et al. Utilization of quantitative susceptibility mapping for direct Targeting of the subthalamic nucleus during deep brain stimulation surgery[J]. Oper Neurosurg (Hagerstown), 2018, 14(4): 412-419.
[URI]
|
| [28] |
SCHNEIDER T M, DEISTUNG A, BIEDERMANN U, et al. Susceptibility sensitive magnetic resonance imaging displays pallidofugal and striatonigral fiber tracts[J]. Oper Neurosurg (Hagerstown), 2016, 12(4): 330-338.
[DOI]
|
