2020, Vol. 27
神经退行性疾病是由神经结构进行性退变和特定神经元群功能丧失而引发的一类疾病，以选择性神经元功能障碍和认知功能下降为主要表现。主要包括帕金森氏病(Parkinson’s disease, PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)、亨廷顿病(Huntington’s disease, HD)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)等[1]。目前尚无有效的治疗方法，随着人类寿命延长，神经退行性疾病发病率逐渐增加。故未来将有更多的人受到神经退行性疾病的影响。因此，神经退行性疾病的防治是目前研究重点。
经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是运用磁场脉冲使神经元细胞去极化并诱发电位改变，调节大脑皮质兴奋性和功能的技术。最早由Barker于1985年提出用于人脑功能研究，并逐渐发展成为一种安全有效的神经调节技术。主要包括单脉冲TMS、双脉冲TMS及重复TMS(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，其中rTMS具有无痛、损伤小、操作简便、安全可靠等优点，应用最为广泛。rTMS产生规律重复的脉冲波，引起神经元几分钟到数小时的电活动变化，疗效可维持数周至数月，故rTMS可作为治疗神经退行性疾病的重要手段[2-3]。本研究就rTMS治疗神经进行性疾病的临床研究进展作一综述。
1 rTMS治疗PD目前，治疗PD以药物治疗为主，但可能引起诸多副作用。故大量学者将rTMS运用于治疗PD中，并且取得了显著效果。研究[4-7]发现，rTMS不仅可改善PD患者运动功能，也可明显改善PD患者伴发吞咽困难、抑郁。Khedr等[4]纳入PD患者52例，并运用rTMS对患者进行磁刺激[刺激参数：频率20 Hz，持续5 s，间隔25 s，每天共计2 000个脉冲，持续10 d，刺激强度为静息运动阈值(RMT)的90%，刺激部位为两侧初级运动皮质(M1)区]。治疗后通过帕金森氏病综合评分(UPDRS)、工具性日常生活活动能力(IADL)、焦虑自评(SA)量表评分，发现rTMS可明显改善PD运动障碍，且对运动僵硬的改善优于震颤。rTMS还可改善PD患者伴发吞咽困难，Khedr等[5]纳入33例PD合并吞咽困难患者进行rTMS磁刺激(刺激参数：频率为20 Hz, 持续10 s，间隔25 s，每天共计2 000个脉冲，持续10 d，刺激强度为90%RMT，刺激部位为两侧M1区)，通过对比眩晕残障(A-DHI)量表评分以及视屏透视检查，发现PD患者吞咽功能较前明显改善。由此推测，rTMS刺激M1区可能改变与之相邻的食管运动区的兴奋性，从而改善吞咽功能。
此外，Zhou等[6]的研究共纳入137例PD伴抑郁的患者，结果发现，rTMS刺激双侧背外侧前额叶皮质区可明显改善这些患者的抑郁症状。还比较目前常用的不同刺激参数(＜1 Hz、5 Hz、≥10 Hz，90%RMT、100%RMT、≥100%RMT，连续刺激、间断刺激)的疗效区别，发现间断日5 Hz、90%RMT的刺激抗抑郁效果优于其他参数。同时也有研究[7]显示，rTMS治疗PD伴抑郁的效果优于抗抑郁药物。故rTMS治疗PD具有良好的应用价值，但目前仍需大量研究得出更准确的结论。
2 rTMS治疗ADAD的治疗手段较为局限，且副作用风险较大。目前大量研究[8-13]显示，rTMS在改善轻、中度AD记忆、认知功能等方面具有积极作用。Koch等[8]对14例AD患者运用rTMS刺激治疗(刺激参数：频率20 Hz, 持续42 s，间隔28 s，每天共计1 600个脉冲，连续2周，刺激强度100%RMT，刺激部位楔前叶)，结果显示，此种干预在改善患者情景记忆方面具有显著效果。Bagattini等[9]对26例AD患者的研究也发现，rTMS刺激可明显改善AD患者记忆功能。Ferreri等[10]对12例AD患者进行rTMS刺激(刺激参数：间隔6~8 s，共计100个脉冲，刺激强度120%RMT，刺激部位为左侧M1区), 研究结果显示，AD患者记忆功能及认知功能明显改善。
虽然rTMS刺激对改善AD患者记忆及认知功能有一定作用，但刺激大脑不同部位疗效不同。目前rTMS治疗AD的常用刺激部位:额叶背外侧皮层、右侧颞下回、右侧颞上回、Brocas区、Wernickes区，其中高频刺激左侧额叶背外侧皮层区对记忆、认知改善效果最佳[11]。也有研究显示，rTMS磁刺激多个部位和长期治疗可以更好地改善AD认知功能[12]。此外，有学者[13]将rTMS联合脑电图(EEG)用于预测AD，其结果显示，rTMS-EEG对AD的早期诊断具有一定价值。rTMS改善认知行为能力的机制可能是其对认知及运动网络的整合，调节运动与认知网络之间的协调功能。因此，rTMS在AD的治疗方面具有重要意义，其与EEG、磁共振成像(MRI)等技术的联合为AD的诊治开辟了新思路。
3 rTMS治疗HDHD是一种常染色体显性遗传病，也是一种进行性发展神经退行性疾病。主要表现为运动功能异常、认知功能障碍及精神行为异常。目前HD的治疗方法十分局限，rTMS在HD方面应用的研究相对较少，有关rTMS应用于HD情绪症状、运动症状的治疗也仅限于个案报道。Davis等[14]对1例77岁男性迟发性HD合并严重难治性抑郁症及广泛性焦虑症患者使用深度rTMS(刺激参数：频率1 Hz，每次共计1 600个脉冲，刺激强度120%RMT，刺激部位右侧背外侧前额叶皮质)治疗后发现，患者情绪症状明显改善。另一个研究[15-16]将rTMS刺激辅助运动区或M1区，结果表明，rTMS能改善HD的运动症状。但Shukla等[17]对2例HD并伴有严重舞蹈症的患者进行rTMS刺激(刺激参数：频率1 Hz, 重复7次，每天共计900个脉冲，连续7 d，刺激强度90%RMT，刺激部位为双侧辅助运动区对应头皮区域)，结果发现治疗后患者运动症状并无明显改变。虽然这些研究的样本量少，但仍提示rTMS在治疗HD方面具有一定潜在价值。需要大量研究进一步探索rTMS在HD治疗方面的应用。
4 rTMS治疗ALSALS又称运动神经元病，临床主要以对症支持治疗为主。大量学者致力于rTMS应用于ALS的研究，以期探索出有效治疗方法。目前有相关研究[18]显示，rTMS可能通过抑制运动皮层兴奋性降低谷氨酸能兴奋性毒性以ALS缓解进展。Fang等[19]纳入20例确诊ALS及30例可能诊断为ALS的Meta分析表明，rTMS对ALS运动功能的改善有一定效果。Di等[20]对ALS患者进行rTMS刺激(刺激参数：频率50 Hz, 三脉冲，间隔200 ms，重复20次，每天共计600个脉冲，连续6个月，刺激强度80%RMT，刺激部位为各半球运动皮层区域)，发现rTMS刺激可改善ALS患者运动症状。Zanette等[21]对ALS患者进行rTMS刺激(刺激参数：频率5 Hz, 间隔60 s，15次/串，20串/d，刺激强度110%RMT，每周5 d，连续2周)，也发现rTMS刺激改善ALS患者运动功能及生活质量。Gibbons等[22]的一项Meta分析表明，rTMS对ALS患者的治疗作用是短暂的。因此，rTMS治疗在改善ALS患者症状方面具有一定价值，但目前rTMS在ALS方面的应用的研究不足，仍需大量研究，以探索最佳刺激参数，改善ALS患者生活质量。
5 rTMS治疗MSAMSA主要表现为自主神经衰竭、帕金森综合症、小脑共济失调，以运动障碍为最常见症状。目前尚无缓解病情发展的治疗药物，故大量学者将rTMS运用于MSA。研究发现rTMS可改善MSA的运动障碍。Liu等[23]通过对9例MSA患者进行rTMS治疗后(刺激参数：频率5 Hz, 每天共计2 000个脉冲，连续5d，刺激强度100%RMT，刺激部位为双侧运动皮质区、双侧小脑)发现，rTMS可减轻运动功能障碍。而MSA患者小脑区域萎缩，运动皮质(M1)可塑性改变，神经元兴奋性降低[24]。其机制可能为高频rTMS刺激促进目标区域内神经元的兴奋性，从而改善运动功能。Wang等[25]通过对15例MSA患者进行rTMS治疗后(刺激参数：频率5Hz, 间隔40s，重复10次，每天共计1 000个脉冲，2周内完成10次，每天1次，连续5 d，刺激强度110%RMT，刺激部位为左侧M1区)发现，实际刺激组的评分显著降低，其以帕金森综合症为特征的运动症状较治疗前改善，其机制有待进一步研究。Chou[26]等将19例以帕金森综合症为表现的MSA患者随机分为2组，分别予以真rTMS刺激与假rTMS刺激，真刺激组患者进行rTMS治疗(刺激参数：频率5 Hz, 间隔40 s，重复10次，每天共计1 000个脉冲，2周内完成10次，每天1次，连续5 d，刺激强度110%RMT，刺激部位为左侧M1区)，比较10个疗程后真假刺激组的多系统萎缩量表(UMSARS-Ⅱ)评分，真刺激组患者运动障碍显著改善，而假刺激组则无改善。此外，本研究在rTMS干预后行了静息状态功能磁共振成像数据的全脑连通性分析，结果显示默认网络、小脑网络、边缘网络的连接功能增强。故rTMS可能通过调节MSA患者默认网络、小脑网络、边缘网络的功能来改善运动症状。这些结果为MAS的治疗现状带来新的希望，未来需要大量研究探索rTMS在MAS治疗方面的应用价值。
综上所述，rTMS虽然对神经退行性疾病有一定疗效，但其效果仍具有局限性。为扩大rTMS治疗的临床效益，仍需进行大规模、深入的研究。此外，rTMS与其他传统的治疗方法相结合，可能成为神经退行性疾病新的治疗策略。
| [1] |
KHANAM H, ALI A, ASIF M, et al. Neurodegenerative diseases linked to misfolded proteins and their therapeutic approaches:a review[J]. Eur J Med Chem, 2016, 124: 1121-1141.
[DOI]
|
| [2] |
HALLETT M. Transcranial magnetic stimulation:a primer[J]. Neuron, 2007, 55(2): 187-199.
[DOI]
|
| [3] |
RIDDING M C, ROTHWELL J C. Is there a future for therapeutic use of transcranial magnetic stimulation?[J]. Nat Rev Neurosci, 2007, 8(7): 559-567.
[DOI]
|
| [4] |
KHEDR E M, AL-FAWAL B, WRAITH A A, et al. The effect of 20 Hz versus 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on motor dysfunction in Parkinson's disease:which is more beneficial?[J]. J Parkinsons Dis, 2019, 9(2): 379-387.
[DOI]
|
| [5] |
KHEDR E M, MOHAMED K O, SOLIMAN R K, et al. The effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on advancing Parkinson's disease with dysphagia:double blind randomized clinical trial[J]. Neurorehabil Neural Repair, 2019, 33(6): 442-452.
[DOI]
|
| [6] |
ZHOU L, GUO Z W, XING G Q, et al. Antidepressant effects of repetitive transcranial magnetic stimulation over prefrontal cortex of Parkinson's disease patients with depression:a meta-analysis[J]. Front Psychiatry, 2018, 9: 769.
[DOI]
|
| [7] |
周平, 张瑶, 谭庆荣. 盐酸氟西汀联合重复经颅磁刺激治疗伴焦虑症状抑郁症的随机对照研究[J]. 中国临床医学, 2017, 24(5): 715-718. [URI]
|
| [8] |
KOCH G, BONNI S, PELLICCIARI M C, et al. Transcranial magnetic stimulation of the precuneus enhances memory and neural activity in prodromal Alzheimer's disease[J]. Neuroimage, 2018, 169: 302-311.
[DOI]
|
| [9] |
BAGATTINI C, MUTANEN T P, FRACASSI C, et al. Predicting Alzheimer's disease severity by means of TMS-EEG coregistration[J]. Neurobiol Aging, 2019, 80: 38-45.
[DOI]
|
| [10] |
FERRERI F, VECCHIO F, VOLLERO L, et al. Sensorimotor cortex excitability and connectivity in Alzheimer's disease:a TMS-EEG co-registration study[J]. Hum Brain Mapp, 2016, 37(6): 2083-2096.
[DOI]
|
| [11] |
CHENG CALVIN P W, WONG C S M, LEE K K, et al. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on improvement of cognition in elderly patients with cognitive impairment:a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2018, 33(1): e1-e13.
[DOI]
|
| [12] |
LIN Y, JIANG W J, SHAN P Y, et al. The role of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of cognitive impairment in patients with Alzheimer's disease:a systematic review and meta-analysis[J]. J Neurol Sci, 2019, 398: 184-191.
[DOI]
|
| [13] |
FARZAN F, VERNET M, SHAFI M M D, et al. Characterizing and modulating brain circuitry through transcranial magnetic stimulation combined with electroencephalography[J]. Front Neural Circuits, 2016, 10: 73.
[URI]
|
| [14] |
DAVI M, PHILLIPS A, TENDER A, et al. Deep rTMS for neuropsychiatric symptoms of Huntington's disease:case repor[J]. Brain Stimul, 2016, 9(6): 960-961.
[DOI]
|
| [15] |
LORENZANO C, DINAPOIL L, GILIO F, et al. Motor cortical excitability studied with repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with Huntington's disease[J]. Clin Neurophysiol, 2006, 117(8): 1677-1681.
[DOI]
|
| [16] |
BRUSA L, VERSACE V, KOCH G, et al. Improvement of choreic movements by 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation in Huntington's disease patients[J]. Ann Neurol, 2005, 58(4): 655-656.
[DOI]
|
| [17] |
SHUKLA A, JAYARAJAN R N, MURRALIDHARAN K, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation not beneficial in severe choreiform movements of Huntington disease[J]. J ECT, 2013, 29(2): e16-e17.
[DOI]
|
| [18] |
LAZZARO V D, DILEONE M, PILATO F, et al. Long-term motor cortex stimulation for amyotrophic lateral sclerosis[J]. Brain Stimul, 2010, 3(1): 22-27.
[URI]
|
| [19] |
FANG J, ZHOU M, YANG M, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis or motor neuron disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 2013(5): CD008554.
[URI]
|
| [20] |
LAZZARO V D, PILATO F, PROFIFICE P, et al. Motor cortex stimulation for ALS:a double blind placebo-controlled studys[J]. Neurosci Lett, 2009, 464(1): 18-21.
[DOI]
|
| [21] |
ZANETTE G, FORGIONE A, MANGANOTTI P, et al. The effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor performance, fatigue and quality of life in amyotrophic lateral sclerosiss[J]. J Neurol Sci, 2008, 270(1-2): 18-22.
[DOI]
|
| [22] |
GIBBONS C, PAGNINI F, FRIEDE T, et al. Treatment of fatigue in amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2018, 1(1): CD011005.
[URI]
|
| [23] |
LIU Z, MA H, POOLE V, et al. Effects of multi-session repetitive transcranial magnetic stimulation on motor control and spontaneous brain activity in multiple system atrophy:a pilot study[J]. Front Behav Neurosci, 2018, 12: 90.
[URI]
|
| [24] |
FANCIULLI A, WENNING G K. Multiple-system atrophys[J]. N Engl J Med, 2015, 372(3): 249-263.
[DOI]
|
| [25] |
WANG H, LI L, WU T, et al. Increased cerebellar activation after repetitive transcranial magnetic stimulation over the primary motor cortex in patients with multiple system atrophy[J]. Ann Transl Med, 2016, 4(6): 103.
[DOI]
|
| [26] |
CHOU Y H, YOU H, WANG H, et al. Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on fMRI resting-state connectivity in multiple system atrophy[J]. Brain Connect, 2015, 5(7): 451-459.
[DOI]
|
