2. 河南省疾病预防控制中心传染病预防控制所, 郑州 450053;
3. 河南省疾病预防控制中心免疫预防规划所, 郑州 450053
2. Institute of Infectious Disease Prevention and Control, Henan Center for Disease Control and Prevention, Zhengzhou 450053, China;
3. Institute of Immunization and Prevention, Henan Center for Disease Control and Prevention, Zhengzhou 450053, China
乙型肝炎(简称乙肝)是一种发生率较高的慢性传染性疾病。该病治愈难度大、病程迁延、传染性强,不及时治疗可发展为肝硬化、肝癌,引起死亡[1-3]。血液传播、母婴传播、性接触传播等均是乙肝发生的主要途径,其中以母婴传播最常见[2]。因此,应积极预防乙肝病毒(HBV)母婴传播。乙肝疫苗注射是目前预防HBV感染最常用、最有效的措施,但目前在HBV感染孕产妇时是否需要加强方面还存在一定争议[4-6]。本研究主要探讨对HBV感染孕产妇子女的有效免疫预防措施,并分析远期保护效果,现报告如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2013年1月至2014年12月在本院定期产检并顺利分娩的240例HBV感染孕产妇及其240例新生儿作为研究对象。按照孕产妇是否接受免疫预防措施进行分组。对照组孕产妇120例,年龄20~35岁,平均(26.6±3.6)岁;HBV:74例为“小三阳”,即HBV表面抗原(HBsAg)+、HBVe抗体(HBeAb)+、HBV核心抗体(HBcAb)+,46例为“大三阳”,即HBsAg+、HBVe抗原(HBeAg)+、HBcAb+。观察组孕产妇120例,年龄19~34岁,平均(26.8±3.3)岁;78例为“小三阳”,42例为“大三阳”。对照组新生儿120名,男性69名,女性51名,胎龄为38~41周,平均(39.7±1.7)周;出生体质量为2.98~3.78 kg,平均(3.35±0.42)kg。观察组新生儿120名,男性72名,女性48名;胎龄37~41周,平均(38.9±1.9)周;出生体质量2.87~3.86 kg,平均(3.33±0.52)kg。2组孕产妇、新生儿相关基线资料差异均无统计学意义。本研究经医院伦理委员会审核批准,孕产妇知情同意并签署知情同意书。
1.2 纳入及排除标准纳入标准:(1)孕产妇确诊HBV感染[7];(2)孕期无妊娠高血压征,无先兆流产或先兆早产,无肝炎病史、症状或体征,肝功能正常;(3)相关临床资料完整,且随访未中断;(4)妊娠期间未应用干扰素等。排除标准:(1)多胎妊娠;(2)伴有重要脏器(肝、肾、心等)严重疾病。
1.3 免疫预防方法观察组孕妇自孕第20周起,臀大肌注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)100 IU并于三角肌注射重组乙肝疫苗20 μg/ mL。孕第20~32周,每4周注射1次,第32~36周每2周注射1次,孕第36周至分娩每周注射1次。孕妇HBsAg阳性,但HBeAg阴性时,无需抗病毒治疗。新生儿出生后12 h、1个月、6个月行乙肝疫苗[(5 μg/0.5 mL)×2]、HBIG注射(100 IU)。
对照组孕妇整个孕期仅接受常规随访,未行HBIG免疫预防措施(根据患者意愿,2009年以后参加本研究的医疗单位不再要求患乙肝的孕妇注射HBIg)。新生儿出生后12 h、1个月、6个月行乙肝疫苗接种,注射剂量为5 μg/0.5 mL。
1.4 儿童HBV血清标志物检测以儿童预防接种本为根据,仔细核实并详细记录儿童在5年期间加强接种乙肝疫苗情况。采集儿童3 mL以上外周血,行HBsAg、HBsAb、HBcAb定量检测,HBsAg呈阳性者再行HBeAb、HBeAg检测。同时用微粒酶免疫测定试剂行HBsAg、HBsAb及HBcAb检测。
1.5 观察指标随访新生儿HBV感染情况,计算感染率,计算新生儿出生时、出生1年后HBsAb阳性率、HBV-DNA阳性率;观察儿童在5年期间加强接种乙肝疫苗情况。随访第5年,根据新生儿HBV感染标准,将240例母亲分为免疫预防成功组、失败组,对比2组母亲HBV-DNA滴度、抗病毒药物使用、病毒变异存在情况。
1.6 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数数据以n(%)表示,组间比较采用t检验;计量数据以x±s表示,组间比较采用χ2检验。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 2组新生儿HBV感染情况比较出生时对照组共有20例(16.67%)新生儿发生HBV感染;观察组120例新生儿HBcAb、HBsAg均为阴性,无新生儿发生HBV感染,HBV感染率明显低于对照组(P < 0.05)。
2.2 2组新生儿出生时、出生1年后HBsAb检测结果比较结果(表 1)显示:观察组新生儿出生时、出生1年后HBsAb阳性者分别占22.50%、96.67%,对照组分别占5.00%、78.33%,差异均有统计学意义(χ2分别为15.494、18.438,P < 0.001)。出生1年后,观察组新生儿中,有14例(11.67%)HBsAb<2.0 U/L,28例(23.33%)HBsAb为2.0~9.9 U/L,78例(65.00%)HBsAb>10 U/L。
n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
组别 | n(例) | 出生时HBsAb | 出生1年后HBsAb | ||||||||||||||||||||||||||
阳性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | ||||||||||||||||||||||||||
对照组 | 120 | 6(5.00) | 114(95.00) | 94(78.33) | 26(21.67) | ||||||||||||||||||||||||
观察组 | 120 | 27(22.50) | 93(77.50) | 116(96.67) | 4(3.33) |
2组产妇及子女均获得完成5年随访,结果(表 2)显示:观察组有32例(26.67%)儿童加强接种乙肝疫苗,对照组有66例(55.00%)儿童加强接种乙肝疫苗(χ2=19.936,P < 0.001)。
n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
组别 | n(例) | 加强接种 | 未加强 | ||||||||||||||||||||||||||
1针 | 2针 | 3针 | 合计 | ||||||||||||||||||||||||||
对照组 | 120 | 12(10.00) | 10(8.33) | 44(36.67) | 66(55.00) | 54(45.00) | |||||||||||||||||||||||
观察组 | 120 | 8(6.67) | 4(3.33) | 20(16.67) | 32(26.67) | 88(73.33) |
免疫预防成功组有220例,失败组有20例(均来自于对照组)。结果(表 3)表明:2组母亲血清HBeAg滴度、HBV-DNA浓度、抗病毒药物使用情况、病毒变异情况差异均有统计学意义(P < 0.05)。
n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
指标 | 失败组 (n=22) |
成功组 (n=220) |
χ2值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
HBeAg滴度 | |||||||||||||||||||||||||||||
< 1:50 | 8(36.36) | 186(84.55) | 12.732 | < 0.05 | |||||||||||||||||||||||||
≥1:400 | 14(63.63) | 34(15.45) | |||||||||||||||||||||||||||
HBV-DNA浓度 | |||||||||||||||||||||||||||||
< 125 pg/mL | 3(13.64) | 117(53.18) | 27.626 | < 0.05 | |||||||||||||||||||||||||
125~1 000 pg/mL | 6(27.27) | 78(35.45) | |||||||||||||||||||||||||||
≥8 000 pg/mL | 13(59.09) | 15(6.82) | |||||||||||||||||||||||||||
抗病毒药物 | |||||||||||||||||||||||||||||
使用 | 8(36.36) | 204(92.73) | 18.514 | < 0.05 | |||||||||||||||||||||||||
未使用 | 14(63.63) | 16(7.27) | |||||||||||||||||||||||||||
病毒变异 | |||||||||||||||||||||||||||||
是 | 20(90.91) | 19(8.64) | 11.744 | < 0.05 | |||||||||||||||||||||||||
否 | 2(9.09) | 201(91.36) |
临床统计数据[8]显示,HBV感染孕产妇分娩新生儿携带HBV率可超过90%,且新生儿死亡率约为25%。目前,注射乙肝疫苗是预防HBV感染的应用最普遍,且效果理想的方法。以往临床上主要以给予新生儿接种乙肝疫苗的方式预防HBV感染孕产妇子女感染HBV。但临床研究[9-10]结果均显示,应用该种免疫预防方式后,部分新生儿仍出现HBV感染。近年来,越来越多研究者发现通过给予孕产妇和新生儿疫苗联合注射HBIg来加强新生儿的免疫预防,以提高其远期免疫保护效果[11-12]。本研究显示,孕产妇、新生儿注射HBIg和乙肝疫苗,预防HBV母婴传播后,新生儿HBV感染率显著降低。
近年来,临床数据[9-10, 13-14]显示,HBV感染孕妇子女在接受乙肝疫苗接种后,其HBV感染率仍相对较高。分析原因可能为婴儿期接种疫苗后,HBsAb应答率能超过95%,但随着年龄的增加,HBsAb会逐渐衰减,血清浓度甚至会<10 U/L,导致HBV感染。
HBIg是从乙肝患者血清中分离获得的特异性被动免疫物质,其主要发挥预防或推迟新生儿感染HBV及调节其机体免疫的作用。乙肝疫苗与HBIg联合使用可有效促进HBsAb转阳性率,进而提高HBV母婴传播预防效果,降低HBV感染孕产妇子女HBV感染率。张合良等[15]指出,孕期乙肝疫苗和HBIg使用方案不同,降低HBV宫内感染率的效果也存在明显差异。因此,使用HBIg、乙肝疫苗进行免疫预防时,必须做好孕期处理,合理选择产后接种时机、使用剂量等。本研究中,观察组在孕第20周起开始肌内注射HBIg(100 U)、乙肝疫苗(20 μg/mL),孕第20~32周每4周注射1次,第32~36周每2周注射1次,第36周至分娩每周注射1次/周;新生儿注射HBIg(100 U)、乙肝疫苗(5 μg/0.5 mL×2)的时间为生后12 h、1个月、6个月。观察组接受免疫预防后,新生儿HBV感染率为0,显著低于对照组(16.67%);同时新生儿出生时、出生1年后HBsAb阳性率(22.50%、96.67%)高于对照组(5.00%、78.33%),且HBsAb>10 U/L新生儿所占比例高达65.00%,无新生儿发生急性乙肝。结果表明,本研究中免疫预防措施可显著降低新生儿HBV感染率,且有效提高新生儿HBsAb水平,增强其抗HBV能力,提高远期免疫保护效果。
Boeijen等[16]报道,宫内胎儿获得HBsAb可能为孕期HBIg、乙肝疫苗联合免疫预防HBV宫内感染。在妊娠期接种乙肝疫苗,胎儿可经胎盘自母体获得HBsAb,进而能够有效预防新生儿感染HBV。新生儿获得一定量HBsAb后,注射小剂量乙肝疫苗可起到聚合HBsAg的作用,进而增强乙肝疫苗的免疫源性[17]。本研究5年随访结果显示,观察组、对照组分别有32例、66例儿童HBsAb水平低于保护水平,接受加强接种。该结果表明,新生儿期行乙肝免疫预防后,机体仍存在HBV免疫力,具有良好的远期免疫保护效果,因此不加强接种也不会增加感染风险,与黄歆等[18]的研究结果一致。
已有研究[19]表明,HBV宫内感染与母体内免疫应答、是否使用抗病毒药物、HBV病毒滴度、胎儿易感性、病毒变异等多种因素相关。本研究进一步将母亲分为免疫预防成功组和失败组,结果发现2组母亲血清HBeAg滴度、HBV病毒滴度、抗病毒药物使用及病毒变异差异均有统计学意义,说明母亲血清HBV病毒滴度、HBeAg滴度越高,新生儿免疫失败风险性就越大,而抗病毒药物的使用可有效提高免疫预防成功率。因此还须从母亲HBV基因结构、病毒变异等方面深入研究。
综上所述,HBV感染母亲在孕期及产后行HBIg联合乙肝疫苗免疫干预,降低孕妇的病毒载量,可有效阻断HBV母婴传播,获得理想的子女远期免疫保护效果。
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