豚鼠耳炎诺卡菌是人体罕见感染病原体，也是诺卡菌属中少见的菌种之一，多存在于土壤或腐烂物中，常通过皮肤破损处进入人体引发感染，罕见通过呼吸道感染人体^[1-2]。此菌毒力强，使感染组织液化坏死化脓，可并发多脏器、多部位感染，常发生于免疫功能障碍、肿瘤、免疫缺陷患者^[3-5]。肺是诺卡菌属常见感染部位。肺部感染者死亡率极高，预后差^[6-7]，但持续进展、复发加重者罕见。近期，我院收治1例豚鼠耳炎诺卡菌复发所致重症肺炎、双下肢多部位感染患者，经多家医院诊治后仍死亡，现报告如下。

1 病例资料 1.1 首次诊治过程

患者，男性，30岁，既往有慢性乙肝病史20余年，2009年因脾功能亢进行脾脏切除术。本次因“间断性咳嗽、咳痰、发热3个月”入住中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院(我院)。患者入院3个月前误吸柴油后出现咳嗽、咳痰，痰量多，为黄色、白色黏痰，伴轻微气短、呼吸困难、胸痛，发热，最高体温为38.5℃，无寒战、畏寒，无恶心、头晕，无心悸、胸闷及心前区疼痛。患者遂就诊于当地医院，行胸部CT检查后诊断为肺部感染，给予注射用头孢唑肟钠(2 g，静脉滴注，3次/d)治疗10余天，咳嗽、咳痰症状缓解不明显，患者体温逐渐增高，气短、呼吸困难症状加重，痰量增多，后转至我院。于2019年3月15日以“重症肺炎”收住入院。

入院查体：体温38.0℃，血压90/50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率135次/min，呼吸40次/min。患者口唇发绀，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双肺可闻及弥漫性粗湿啰音，双下肢无水肿。动脉血气分析(吸氧3 L/min)提示：pH 7.42，PaO₂ 42 mmHg，PaCO₂ 38 mmHg。血常规：白细胞15.42×10⁹/L，中性粒百分比83%，淋巴细胞比例12%，降钙素原 < 0.5 ng/mL。血沉32 mm/h，B型钠尿肽 < 100 pg/mL。胸部CT(图 1A)示：双肺多发片状高密度渗出影，考虑双肺感染，双侧少量胸腔积液。根据患者病史特点、症状、体征及胸部CT检查结果，初步诊断为重症肺炎(双肺)、呼吸衰竭。

患者入院前期给予头孢唑肟钠静脉滴注(静滴)治疗10 d，症状无明显好转，考虑耐药菌感染或合并非典型病原体感染可能，给予头孢哌酮舒巴坦(3 g，静滴，3次/d)、氨溴索注射液(30 mg，静滴，1次/d)、注射用甲泼尼龙(80 mg，静滴，3次/ d)、莫西沙星片(0.4 g，口服，1次/ d)治疗2 d，患者体温逐渐增高，最高体温为40.0℃，伴寒战、畏寒，患者气短、喘息加重，烦躁，血氧饱和度下降为60%左右，遂气管插管并于3月17日转入我院重症医学科，诊断为重症肺炎、呼吸衰竭。升阶梯抗生素给予亚胺培南西司他丁(2 g，静滴，1次/8 h)联合莫西沙星片(0.4 g，口服，1次/d)，同时给予氟康唑注射液(250 mL，静滴，1次/d)预防真菌感染。患者多次行痰培养及血培养72 h以上均未见细菌生长，患者病情持续加重。于3月24日转至上级医院，继续给予亚胺培南西司他丁(2 g, 静滴, 1次/8 h)联合左氧氟沙星注射液(0.6 g, 静滴, 1次/d)，给予伏立康唑胶囊(0.2 g, 口服, 1次/12 h)，治疗10 d症状无明显好转。改为静滴青霉素(480 U, 3次/d)、口服利奈唑胺片(600 mg, 2次/d)治疗，发热症状较前略缓解。4月11日行肺组织活检，标本外送北京某医院医学实验室行高通道基因测序，显示豚鼠耳炎诺卡菌序列片段数占该片段总微生物数量的97%，拷贝数达5 780。根据这一检测结果，修正诊断为：重症肺炎(双肺豚鼠耳炎诺卡菌肺炎)、呼吸衰竭、气管插管术后。

根据豚鼠耳炎诺卡菌感染治疗经验及原则，调整抗生素为复方磺胺甲噁唑(0.8 g，口服，2次/d)、阿米卡星注射液(0.6 g, 静滴, 1次/d)、利奈唑胺片(600 mg, 口服, 1次/12 h)治疗10余天，患者发热症状逐渐降低，体温于38℃左右波动，气短、喘息症状减轻，脱离呼吸机、拔出气管插管后转入我院。转入后复查胸部CT，较前无明显变化。继续给予上级医院诊治方案，治疗过程中复查血常规，提示血红蛋白持续下降为50 g/L，血小板下降为36×10¹²/L。考虑为磺胺类药物引起的骨髓抑制，停磺胺类药物，给予输血治疗后调整抗生素为氨苄西林胶囊(1 g, 3次/d)，治疗15 d后，患者体温逐渐正常，气短、喘息症状基本消失，可自行活动，5月10日出院。

1.2 复发后诊治过程

出院后继续口服氨苄西林胶囊1个月，6月10日复查胸部CT，提示双肺肺炎较前明显吸收(图 1B)。患者8月1日再次出现发热、咳嗽、咳痰症状，再次来我院就诊，复查胸部CT，显示较前再次加重(图 1C)，伴左下肢腓肠肌部位肿块，红、肿、热、痛。外科会诊后考虑皮下组织感染，再次转院至上级医院，行胸腔穿刺引流，可见脓液，再次远程会诊。细菌涂片镜下可见满视野豚鼠耳炎诺卡菌，提示豚鼠耳炎诺卡菌肺炎复发感染，给予磺胺类药物+头孢哌酮舒巴坦联合亚胺培南西司他丁、伊曲康唑等药物治疗后，患者右下肢出现皮下感染。治疗20余天后于9月3日因感染性休克、重症肺炎、呼吸衰竭死亡。

2 讨论

豚鼠耳炎诺卡菌是诺卡菌属中罕见菌种之一，导致严重化脓性、甚至死亡的机会性感染。该菌种是一种革兰阳性棒状需氧菌，广泛存在于自然界土壤、空气、腐败的草丛中。常感染于免疫功能缺陷、脏器功能抑制、恶性肿瘤、长期使用激素及长期使用免疫抑制剂的患者，通过皮肤、呼吸道、消化道而感染机体^[8]，国内外报道较少。肺是诺卡菌感染最常见的部位，特别是豚鼠耳炎诺卡菌最常见的感染脏器。豚鼠耳炎诺卡菌可通过血液播散感染至皮肤和脑，引起皮肤及脑等组织的化脓性感染。

由于其临床表现缺乏特异性，具有呼吸系统感染的临床表现，有与结核、肉芽肿性疾病、真菌感染等多种疾病相似的影像学表现，早期诊断极为困难。该病患者早期多有免疫功能缺陷或免疫功能低下病史，有土壤接触诱因，临床早期表现为肺部感染，以咳嗽、咳痰、发热、畏寒、寒战为主要表现，与普通病原体感染无明显差异，且缺乏特异性影像学表现，部分晚期患者胸部CT表现为多肺叶浸润、空洞、结节或肿块，可累及胸膜产生胸腔积液、脓胸，偶可侵犯胸壁形成瘘管。以肺实变影、结节影、包块影、纵隔淋巴结肿大等多种影像学特征，无菌条件下获得标本的培养结果提示诺卡菌即可明确诊断^[9]。

此类患者极为少见，临床上血液、痰液、胸腔积液、肺泡灌洗液等标本病原体培养阳性率极低，且该菌生长周期缓慢，肉眼可见菌体生长周期为4周以上。大部分医院开展此项技术存在一定限制，缺乏精确诊断的手段与措施，使得该病漏诊、误诊率极高，早期失去最佳治疗机会，致使诺卡菌感染播散。由于该患者早期长时间不合理联合使用多种抗生素，后期可能耐药，导致感染加重，多种抗感染治疗方案无效，患者病情持续加重，感染播散，最终死亡。

近年来随着基因检测技术的提高，高通道基因测序技术在感染性疾病诊疗领域的应用，使得该病获得病原学诊断的阳性率大为提高，早期获得及时、合理的诊断，对患者预后有重要指导意义。本例患者早期漏诊、误诊，失去最佳治疗机会，病情迁延日久，后期辗转多家医院，最终通过肺组织活检高通道基因测序诊断明确，经积极合理治疗后病情一度好转。此后，患者因再次复发感染，病情加重，感染播散至皮肤、皮下组织，形成多个脓肿，胸腔、肺部感染加重，形成脓胸，最终用各种抗诺卡菌感染方案治疗无效死亡，亦可能与前期长期不合理的抗感染治疗，最终导致细菌耐药有关。因此，临床上对于双肺实变影、结节影、包块影等多种影像学表现，且并发感染症状时要考虑本病可能，而肺组织活检高通道基因测序技术有助于本病诊断。理论上来说，磺胺为该病首选，对多数患者有效，青霉素、头孢菌素、亚胺培南联合利奈唑胺、阿米卡星等多种方案均对诺卡菌具有良好抑制作用。但Uhde等^[10]分离的765株诺卡菌中，61%对磺胺甲噁唑耐药，42%对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药；Lai等^[11]研究中的10%分离菌株对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药。结果提示诺卡菌耐药是此类疾病治疗棘手的原因之一，早期不合理抗感染治疗更是造成细菌耐药的重要原因。

综上所述，早期及时合理诊断、规范化抗感染治疗是治愈豚鼠耳炎诺卡菌感染患者的关键，临床需提高对此类疾病的认识。