2020, Vol. 27
抗肾小球基底膜病(anti-glomerular basement membrane disease，anti-GBM disease)是指循环中的抗GBM抗体在肾脏和/或肺组织中沉积所引发的小血管炎[1]。该病罕见，发病率仅为1.64/百万，于1967年由Wilson等[2-3]首次详细描述。
近年来报道的一些病例，虽然其肾脏免疫荧光可见典型的免疫球蛋白沿GBM线样沉积，但临床病理表现、血清学和病理学的特点以及预后均不同于上述典型抗GBM病，提示可能有不同的发病机制。由于发生率低，迄今为止的报道仅限于个案报道和系列病例报道，且发病机制未明，但免疫荧光表现与典型抗GBM病相似，故将此类疾病统称为非典型抗GBM病[4]。本文旨在对非典型抗GBM病可能的发病机制、流行病学特征、临床病理特征、治疗及预后进行综述。
1 发病机制典型抗GBM病的发病是由感染、吸烟、药物、遗传因素引起Ⅳ型胶原α3链非胶原区(α3NC1)的构象改变，导致其中的隐匿表位(Goodpasture抗原)暴露，血循环中产生针对该隐匿表位的自身抗体，自身抗体与GBM和/或肺泡基底膜结合后原位激活补体、募集中性粒细胞和单个核细胞，引起基底膜的破坏[5]。非典型抗GBM病可能有不同于典型抗GBM病的发病机制，非典型抗GBM病患者血循环内确实存在针对GBM的抗体并沉积于GBM，然而此抗体可能针对Ⅳ型胶原的其他表位(非α3NC1抗原)、抗体滴度较低或仅为一过性、抗体激活补体或与Fc受体能力低下(如IgG4亚型)[6-8]；非典型抗GBM病患者血循环中并无针对GBM的抗体，而是存在一些与GBM亲和力较高的免疫球蛋白成分[9-10]。Nasr等[4]报道的20例非典型抗GBM病患者中有一半患者为单型性免疫球蛋白沿GBM线性沉积，电镜下无相应的电子致密物存在，血循环中无抗GBM抗体，这部分患者可能为单克隆免疫球蛋白沉积病(monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD)的早期阶段，因此蛋白与GBM具有高亲和力而沉积于肾脏，血循环中并未检测到相应的单克隆免疫球蛋白。非典型抗GBM病中沿GBM沉积的免疫球蛋白并非抗GBM抗体，而是GBM本身性状的改变导致负电荷的消失，因此具有负电荷的蛋白(如IgG或白蛋白)沉积于GBM，与糖尿病肾病中的表现相似[11]。然而Nasr等[4]报道的病例中并未观察到白蛋白的沉积，似乎不支持该机制，但不能完全排除；亦有根据动物模型的实验研究[12]，提示由T细胞介导的免疫应答而导致此类疾病的发生。由于非典型抗GBM病的发病机制未明，目前仅根据肾脏免疫荧光特点将其命名为“非典型抗GBM病”，它有可能为不同病因引起的各种疾病的集合体，且沉积于肾脏的免疫球蛋白未必致病，因此缺乏标准的治疗方案。非典型抗GBM病的发病机制需要深入研究。
2 流行病学典型抗GBM病在发病年龄上具有2个高峰：一个高峰出现于30岁左右的青年人群，此群中男性发病率稍高于女性；另一个高峰则出现在60~70岁的老年人群，男女发病率相似[13-15]。非典型抗GBM病患者的报道很少，Nasr等[4]报道的20例患者中平均发病年龄为58岁，中老年人多发，男性占55%，稍高于女性。
3 临床表现典型抗GBM病表现为急进性肾炎综合征和/或肺出血，病情严重可致命，而非典型抗GBM病临床表现较轻。首先，非典型抗GBM病常无肺出血，不同于典型抗GBM病有34%~62%的肺出血发生率[13, 16]。Nasr等[4]报道的20例非典型抗GBM患者中无一例有肺出血。其次，非典型抗GBM病的肾脏损害较轻，主要表现为血尿、蛋白尿和轻度肾功能不全，不同于典型抗GBM病的急进性肾炎综合征表现。Nasr等[4]的报道中非典型抗GBM病患者的初始血清肌酐平均为2.2 mg/dL(22 mg/L)，无一例需要透析，肾功能损害明显轻于典型抗GBM病患者，后者的初始血清肌酐为9.7 mg/dL，有73%患者需要透析, 然而非典型抗GBM病患者蛋白尿量明显高于典型抗GBM病患者，分别为6.4 g/d与1.7 g/d[13.17]。最后，非典型抗GBM病患者血循环中抗GBM抗体常为阴性或滴度较低[9, 18-20]，不同于典型抗GBM病患者的65%~100%阳性率[21]。对此问题有如下几种解释。(1)非典型抗GBM病患者血循环中的抗GBM抗体并非针对典型的α3NC1，而是针对胶原链中的其他表位。(2)非典型抗GBM病患者血循环中的抗体是针对α3α4α5六聚体所形成的四级结构表位，而不是针对α3NC1、α4NC1、α5NC1各单体[20]。或是非典型抗GBM病患者血循环中抗体滴度太低，用ELISA、Western blot或间接免疫荧光法检测不出，但因其与肾组织亲和力高而沉积于肾脏[22]。(3)血循环中无抗GBM抗体，肾组织中沿GBM沉积的免疫球蛋白为被动吸收引起，与糖尿病和单克隆免疫球蛋白沉积病类似，但非典型抗GBM病患者的肾小管基底膜(tubular basement membrane，TBM)缺乏免疫球蛋白的沉积，故此可能性被质疑。最新研究[23]发现，利用高敏感性生物传感器法可在部分常规检测中抗GBM抗体呈阴性的患者中检测到低水平的抗GBM抗体，但该技术尚未在临床中普及。另外，通过国内外的文献[24]报道，有一部分患者血清抗GBM抗体为阳性，但肾脏病理无典型IgG沿GBM呈线样沉积，行进一步的石蜡切片免疫荧光染色，可观察到IgG沿GBM呈线样沉积。
4 肾脏病理表现典型抗GBM病主要表现为光镜下弥漫新月体形成、纤维素样坏死，85%患者新月体累及>50%肾小球[10]；免疫荧光下免疫球蛋白(主要为IgG，可为IgA或IgM)沿GBM线样沉积，多伴补体C3沉积；电镜下无电子致密物沉积。非典型抗GBM病免疫荧光下也表现为免疫球蛋白(主要为IgG，可为IgA或IgM)沿GBM线样沉积，此与典型抗GBM病相同，也是因此将其归于抗GBM病。但其他病理表现与典型者存在显著差别：(1)非典型抗GBM病光镜下无弥漫性新月体形成和纤维素样坏死，而主要表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎(endocapillary proliferative glomerulonephritis，EPGN)、膜增生肾小球肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)、系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis, MsPGN)、局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)，可有局灶性新月体形成和纤维素样坏死。Nasr等[4]报道的20例患者中9例表现为EPGN，3例MPGN，6例MsPGN，2例FSGS，仅8例患者有局灶性新月体形成及纤维素样坏死，分别累及18%和7%肾小球。肾小管间质表现为不同程度的小管萎缩和间质纤维化。(2)典型抗GBM病免疫荧光下沿GBM线样沉积的IgG亚型多为IgG1与IgG3，非典型抗GBM病多为IgG1与IgG4，且1/3的患者伴有IgG2沉积；IgG3结合补体能力强，而IgG4与IgG2结合补体能力弱，因此非典型抗GBM病仅有55%患者伴有C3沉积且强度较弱，而典型抗GBM病中为78%~96%[14, 25]。(3)非典型抗GBM病患者中多见单一亚型免疫球蛋白沉积。Nasr等[4]报道中约一半的非典型抗GBM病患者肾组织中为单一亚型抗GBM抗体沉积(主要为IgG-λ)，而典型抗GBM病患者肾组织中均为多型性抗GBM抗体沉积；多型性抗体沉积者中70%伴有局灶性新月体形成，而单一亚型抗体沉积者仅10%伴有局灶性新月体形成，可能与多型性抗体激活补体能力强有关[4]。非典型抗GBM病中单一亚型抗体沉积者可能为MIDD的早期阶段，而并非抗GBM病，该假设有待进一步研究证实。(4)非典型抗GBM病电镜下无沿GBM电子致密物沉积，此与典型抗GBM病一致，但在一些患者中可见少许系膜区、内皮下以及上皮下电子致密物沉积。对非典型抗GBM病患者进行重复肾活检，无一例患者转变为弥漫新月体和坏死性肾小球肾炎[9]，提示非典型抗GBM病并非典型抗GBM病的早期阶段。
5 治疗及预后典型抗GBM病患者的标准治疗方案为血浆置换联合激素与环磷酰胺[26]。然而非典型抗GBM病迄今为止无标准治疗方案。Wilson等[27]在1971年报道了1例14岁男孩，在肾活检标本中偶然发现线性IgG沉积，患者仅接受类固醇治疗，随访1年后肾功能恢复正常。Nasr等[4]报道的非典型抗GBM病系列病例中的1例患者使用激素联合吗替麦考酚酯治疗达到完全缓解，然而同样的方案在另外2例患者中疗效欠佳，患者进展为持续性肾功能不全；6例使用激素联合环磷酰胺的患者中有4例死亡或进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)，而5例未用免疫抑制剂或单用激素治疗者中仅1例发生上述情况，提示非典型抗GBM病患者对传统免疫抑制剂反应欠佳。Teixeira等[28]报道了1例非典型抗GBM病患者接受甲强龙冲击疗法，减量后予口服环磷酰胺维持3个月治疗后症状无缓解，后予利妥昔单抗(375 mg/m2，4次/周)治疗后好转。国内一项研究[29]报道，2例非典型抗GBM病患者仅口服泼尼松和环磷酰胺进行治疗，达到完全缓解。非典型抗GBM病患者预后明显好于典型抗GBM病患者，非典型抗GBM病患者1年患者生存率为93%，肾脏生存率为85%，而典型抗GBM病患者分别为73%和25%[16]。
综上所述，非典型抗GBM病虽然在免疫荧光表现上与典型抗GBM病相似，即免疫球蛋白沿GBM线性沉积，但其临床病理表现、对治疗的反应及预后与典型抗GBM病均不同，提示其具有不同于典型抗GBM病的发病机制。虽然有学者对其发病机制提出假说，但具体机制至今未明，因此尚未提出标准治疗方案，需要进一步研究以阐明发病机制并指导治疗。
| [1] |
MCADOO S P, PUSEY C D. Anti-glomerular basement membrane disease[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2017, 12(7): 1162-1172.
[DOI]
|
| [2] |
WILSON C B, DIXON F J. Anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis[J]. Kidney Int, 1973, 3(2): 74-89.
[DOI]
|
| [3] |
CANNEY M, O'HARA P V, MCEVOY C M, et al. Spatial and temporal clustering of anti-glomerular basement membrane disease[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2016, 11(8): 1392-1399.
[DOI]
|
| [4] |
NASR S H, COLLINS A B, ALEXANDER M P, et al. The clinicopathologic characteristics and outcome of atypical anti-glomerular basement membrane nephritis[J]. Kidney Int, 2016, 89(4): 897-908.
[DOI]
|
| [5] |
PEDCHENKO V, BONDAR O, FOGO A B, et al. Molecular architecture of the Goodpasture autoantigen in anti-GBM nephritis[J]. N Engl J Med, 2010, 363(4): 343-354.
[DOI]
|
| [6] |
YANG R, HELLMARK T, ZHAO J, et al. Levels of epitope-specific autoantibodies correlate with renal damage in anti-GBM disease[J]. Nephrol Dial Transplant, 2009, 24(6): 1838-1844.
[DOI]
|
| [7] |
QU Z, CUI Z, LIU G, et al. The distribution of IgG subclass deposition on renal tissues from patients with anti-glomerular basement membrane disease[J]. BMC Immunol, 2013, 14: 19.
[DOI]
|
| [8] |
ZHAO J, YAN Y, CUI Z, et al. The immunoglobulin G subclass distribution of anti-GBM autoantibodies against rHalpha3(IV)NC1 is associated with disease severity[J]. Hum Immunol, 2009, 70(6): 425-429.
[URI]
|
| [9] |
COLEY S M, SHIRAZIAN S, RADHAKRISHNAN J, et al. Monoclonal IgG1κ anti-glomerular basement membrane disease:a case report[J]. Am J Kidney Dis, 2015, 65(2): 322-326.
|
| [10] |
BORZA D B, CHEDID M F, COLON S, et al. Recurrent Goodpasture's disease secondary to a monoclonal IgA1-kappa antibody autoreactive with the alpha1/alpha2 chains of type Ⅳ collagen[J]. Am J Kidney Dis, 2005, 45(2): 397-406.
|
| [11] |
MELVIN T, KIM Y, MICHAEL A F. Selective binding of IgG4 and other negatively charged plasma proteins in normal and diabetic human kidneys[J]. Am J Pathol, 1984, 115(3): 443-446.
|
| [12] |
SALAMA A D, CHAUDHRY A N, HOLTHAUS K A, et al. Regulation by CD25+ lymphocytes of autoantigen-specific T cell responses in Goodpasture's (anti-GBM) disease[J]. Kidney Int, 2003, 64(5): 1685-1694.
[DOI]
|
| [13] |
SAVAGE C O, PUSEY C D, BOWMAN C, et al. Antiglomerular basement membrane antibody mediated disease in the British Isles 1980-4[J]. Br Med J, 1986, 292(6516): 301-304.
[DOI]
|
| [14] |
FISCHER E G, LAGER D J. Anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis:a morphologic study of 80 cases[J]. Am J Clin Pathol, 2006, 125(3): 445-450.
[DOI]
|
| [15] |
LEVY J B, TURNER A N, REES A J, et al. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression[J]. Ann Intern Med, 2001, 134(11): 1033-1042.
[DOI]
|
| [16] |
CUI Z, ZHAO J, JIA X Y, et al. Anti-glomerular basement membrane disease:outcomes of different therapeutic regimens in a large single-center Chinese cohort study[J]. Medicine, 2011, 90(5): 303-311.
[DOI]
|
| [17] |
JENNETTE J C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis[J]. Kidney Int, 2003, 63(3): 1164-1177.
[DOI]
|
| [18] |
ANG C, SAVIGE J, DAWBORN J, et al. Anti-glomerular basement membrane (GBM)-antibody-mediated disease with normal renal function[J]. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13(4): 935-939.
[DOI]
|
| [19] |
OHLSSON S, HERLITZ H, LUNDBERG S, et al. Circulating anti-glomerular basement membrane antibodies with predominance of subclass IgG4 and false-negative immunoassay test results in anti-glomerular basement membrane disease[J]. Am J Kidney Dis, 2014, 63(2): 289-293.
[URI]
|
| [20] |
OLARU F, WANG X P, LUO W, et al. Proteolysis breaks tolerance toward intact α345(Ⅳ) collagen, eliciting novel anti-glomerular basement membrane autoantibodies specific for α345NC1 hexamers[J]. J Immunol, 2013, 190(4): 1424-1432.
[DOI]
|
| [21] |
SINICO R A, RADICE A, CORACE C, et al. Anti-glomerular basement membrane antibodies in the diagnosis of Goodpasture syndrome:a comparison of different assays[J]. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21(2): 397-401.
[DOI]
|
| [22] |
BAZARI H, GUIMARAES A R, KUSHNER Y B. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 20-2012. A 77-year-old man with leg edema, hematuria, and acute renal failure[J]. N Engl J Me, 2012, 366(26): 2503-2515.
[DOI]
|
| [23] |
张帆, 高二志, 王金泉. 非典型抗肾小球基膜病[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2019, 28(2): 171-175. [URI]
|
| [24] |
陈骏良, 崔昭, 曲贞, 等. 肾组织中缺乏IgG线样沉积的抗肾小球基底膜病患者的临床病理特点[J]. 中华肾脏病杂志, 2011, 27(12): 871-876. [DOI]
|
| [25] |
LIANG D, LIANG S, XU F, et al. Clinicopathological features and outcome of antibody-negative anti-glomerular basement membrane disease[J]. J Clin Pathol, 2019, 72(1): 31-37.
|
| [26] |
CATTRAN D C. Kidney disease:Improving global outcomes (KDIGO) glomerulonephritis work group.KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis[J]. Kidney Int Suppl, 2012, 2(2): 139-274.
[DOI]
|
| [27] |
WILSON C B, DIXON F J, FORTNER J G. Glomerular basement membrane——reactive antibody in anti-lymphocyte globulin[J]. J Clin Invest, 1971, 50(7): 1525-1535.
[DOI]
|
| [28] |
TEIXEIRA A C, PINTO H, OLIVEIRA N, et al. Proliferative glomerulonephritis with linear immunoglobulin deposition:is this atypical antiglomerular basement membrane disease?[J]. BMJ Case Reports, 2018, 5(2): 1-4.
|
| [29] |
赵明辉, 丁焦生, 刘玉春, 等. 41例抗肾小球基底膜抗体相关疾病的临床和病理分析[J]. 中华内科杂志, 2001, 40(5): 316-320. [DOI]
|
