阿尔兹海默病(Alzheimer disease，AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的神经系统退行性病变，包含无症状期、痴呆前期和痴呆期3个连续阶段。流行病学调查^[1]显示，AD通常发生在65岁之后，且在80岁以上人群中发病率大幅度升高。AD发病的危险因素主要有膳食因素、吸烟、糖尿病、脑血管疾病、营养缺乏、女性雌激素水平降低、高胆固醇、高同型半胱氨酸等。目前认为AD的主要致病机制有β-淀粉样蛋白(Aβ)生成增加、tau蛋白沉积、神经系统免疫炎症反应、氧化应激损伤、糖代谢异常等(图 1)。

1 睡眠节律紊乱增加Aβ含量

Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)经α、β和γ分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39~43个氨基酸的多肽。APP集中表达于神经元突触部位，在α分泌酶作用下剪切成水溶性片段，而在β和γ分泌酶的作用下会分别被剪切成不溶性的Aβ40和Aβ42。AD发病相关的Aβ瀑布学说认为，这些不溶性的Aβ片段能够在神经元细胞外形成淀粉样斑块沉积，从而引起下游级联致病反应。其中，Aβ42容易形成不溶性沉积物，是老年斑的核心蛋白。

脑脊液中的Aβ水平与觉醒时间成正比，与睡眠时间尤其是非快动眼睡眠时间成反比^[2]。其可能的机制之一是睡眠节律紊乱干扰脑功能性淋巴引流系统。该系统由基底膜血管周围通路、脑内淋巴通路和脑脊液引流通路组成，主要生理功能是维持脑内环境平衡、促进脑废物清除和大分子溶质的再吸收^[3]。无论是在自然睡眠中，还是在麻醉诱导睡眠过程中，大脑引流系统容量空间都会增加60%，从而产生更大的淋巴对流以清除各种代谢产物，包括毒性Aβ42^[2]。在非快速眼动睡眠期间，神经胶质细胞收缩达60%，促进脑脊液透过组织间隙。因此，在非快动眼睡眠中，细胞外Aβ的清除速率是清醒时的2倍^[4]。

另一种可能的机制是睡眠节律紊乱能干扰脑内神经放电。当神经放电增强时会导致APP生成增加，β及γ分泌酶作用增强，Aβ产生增多^[4]。一项研究^[5]记录了大鼠海马CA1区锥体细胞在24 h内的活动，发现持续超过15 min的觉醒会导致神经放电增加，而每1 h睡眠会减少11%的神经放电。

2 睡眠节律紊乱促进tau蛋白沉积

Tau蛋白是神经系统中含量最多的微管相关蛋白，其细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，维持微管稳定性，并诱导微管成束。Tau蛋白为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中tau蛋白分子含2~3个磷酸基，而AD患者脑的tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子tau蛋白可含5~9个磷酸基。Tau蛋白学说认为，异常过度磷酸化的tau蛋白(p-tau)与微管蛋白的结合力仅是正常的1/10，而两者形成的病理性双螺旋纤维可通过聚集导致神经元纤维缠结，进而使脑中受累神经元的微管结构被广泛破坏，神经元及突触功能丧失，产生神经退行性病变。

有实验^[6]评估了三转基因(3xTg)AD小鼠在8周内每天经历4 h睡眠限制后，其tau蛋白代谢的变化，结果显示：睡眠剥夺加快了tau蛋白构象变化，使其溶解度降低；同时还发现睡眠剥夺小鼠对特异性致病tau蛋白构象的mc1抗体免疫反应活性增高。该研究提示睡眠剥夺可通过影响tau蛋白溶解度和构象，破坏突触的完整性，进而导致AD发生。Di等^[6]通过测定突触素和突触后密度蛋白95 (PSD95)的水平，发现睡眠剥夺小鼠脑中PSD95水平较对照组显著降低。由此可知，睡眠剥夺能诱导tau蛋白中的不溶性部分增加。但是，睡眠剥夺能否加速其异常过度磷酸化还有待进一步研究证实。

3 睡眠节律紊乱诱发免疫炎症反应

AD的免疫炎症学说认为，神经系统炎症是原发性神经退行性变的关键机制，其表现为连续的遗传、生化、病理和临床谱系，可统称为蛋白质错误折叠或中枢神经系统蛋白病^[7]。错误折叠的蛋白质可作为激活小胶质细胞的催化剂^[8]。小胶质细胞作为中枢神经系统的先天性免疫细胞，占成年脑细胞总数的5%~10%，主要功能是通过破坏入侵的病原体，促进组织修复和免疫平衡，部分通过影响周围的星形胶质细胞和神经元来促进宿主对病原体的防御。炎症条件可增加循环髓系祖细胞的补充和促使其分化为小胶质细胞^[9]，进而产生和释放细胞毒性因子、细胞促炎因子和趋化因子，例如活性氧(ROS)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、NO、白细胞介素(IL-1β)、IL-6、IL-8、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)及胰岛素降解酶(IDE)，由此引发愈演愈烈的炎性反应^[2]。全基因组分析的结果进一步支持这一观点，发现一些增加散发AD风险的基因同时也调节神经胶质清除错误折叠蛋白过程和炎症反应因子的功能^[10]。

目前，多项研究表明，只有在经历长时间睡眠限制的模型中才能发现胶质细胞过渡到活跃状态的直接形态学证据，以及小胶质细胞吞噬迹象，即长时间严重的睡眠缺失才会激发神经系统的免疫炎症反应。Michele等^[11]研究发现，急性睡眠剥夺和慢性睡眠缺失增加了小鼠皮质中星形胶质细胞介导吞噬事件的数量，但仅慢性睡眠缺失才能触发小胶质细胞吞噬。星形胶质细胞吞噬与MERTK表达增加及脂质过氧化有关，而小胶质细胞吞噬则与补体C3水平增加有关。

4 睡眠节律紊乱加速氧化应激损伤

ROS是指带有高度活性电子的自由基，多为线粒体和过氧化物酶体进行需氧代谢活动的副产物。ROS在生理条件下能充当吞噬细胞发挥吞噬和杀伤作用的介质，而一旦产生和清除失衡，超过机体抗氧化的负荷，则会导致氧化应激损伤。由于多不饱和脂肪酸水平高、代谢活跃、抗氧化能力低以及神经元细胞难以修复，大脑对氧化应激损害尤为敏感^[12]。当ROS等预氧化剂的负荷超过机体的抗氧化系统承受能力时，氧化应激就会发生。而这种平衡一旦被打破，就会对脂类、蛋白质和DNA造成潜在的损害，神经退行性病变也就随之而来^[13]。

清醒状态下，神经元需要较高的代谢水平来维持其电势，因此耗氧量大，从而产生大量的氧化剂^[13]。Macedo等^[14]研究了睡眠缺失对幼鼠蓝斑神经元代谢的影响，结果显示蓝斑神经元的代谢活动在清醒时达到高水平，因此对ATP的需求增加，从而产生更多的ROS，而在非快速眼动睡眠时大幅下降、快速眼动睡眠时则趋于静止。长期睡眠缺失导致的代谢紊乱能诱导蓝斑神经元凋亡，当凋亡累积到一定程度时就会造成觉醒时间延长和认知障碍，这种恶性循环使氧化应激损伤进一步加重^[14]。相反，睡眠则可以使抗氧化活性增加，通过减少氧化剂的产生来促进大脑对自由基的保护^[13]，如超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)。SOD是一种自由基清除剂，广泛存在于生物体的各种组织中，能清除超氧阴离子自由基，而超氧阴离子自由基具有细胞毒性，可使脂质过氧化，损伤细胞膜，引起炎症、肿瘤和自身免疫性疾病，加速机体衰老。GPX是体内重要的自由基捕获酶，不仅具有清除自由基和衍生物的作用，还能减少脂质过氧化物的形成，增强机体抗氧化损伤的能力。Lima等^[12]的研究证明，21 d的间歇性快速眼动期睡眠剥夺(恢复期每天睡眠6 h)会增加大鼠海马区的脂质氧化，同时降低SOD和GPX的活性。

5 睡眠节律紊乱诱发糖代谢异常

碳水化合物是脑的主要供能物质，星形胶质细胞能将葡萄糖转化为乳酸，并将其传递给神经元。这对于神经元的新陈代谢、突触的形成、记忆相关基因的表达等不可或缺。大脑对血糖水平的波动高度敏感，病理性高血糖可引起血浆渗透压升高、自由基生成增加、神经元凋亡等多种变化，而且随着年龄的增长，其更易受到循环血中葡萄糖过多引起的细胞损伤的影响^[15]。

葡萄糖代谢的昼夜变化主要通过来自视交叉上核(SCN)靶器官的自主神经直接支配，与循环胰岛素或胰高血糖素水平无关。机体的血糖水平强烈遵循昼夜节律，在夜间睡眠中逐渐升高，清晨达到最高水平。受昼夜睡眠节律失调影响的健康志愿者即使能够保持总睡眠时间，但仍表现出胰岛素敏感性降低、代偿性胰岛素分泌受损和C-反应蛋白(CRP)升高^[16]。一项荟萃分析^[17]表明，睡眠障碍以及睡眠时间的改变与较高的糖化血红蛋白水平明显相关。该研究发现，睡眠时长每夜 < 4.5 h的患者糖化血红蛋白水平升高0.23%，而睡眠时长每夜超过8 h的患者糖化血红蛋白水平升高0.13%，两者呈现U型关系。

目前对于两者关系的机制研究主要集中在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)。有研究^[18]表明，OSAS患者的睡眠碎片与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)活动的改变有关，尤其是皮质醇脉冲式释放的增加，过多的皮质醇分泌会增加肝脏葡萄糖的产生和胰岛素抵抗^[19]。另有研究^[16]表明，在经历完全或部分睡眠剥夺及睡眠不足后，通过测定24 h动态或单次夜间皮质醇水平，发现循环血中皮质醇、交感神经激活标志物、儿茶酚胺标志物同时升高。而夜间皮质醇水平升高可导致葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和胰岛素分泌改变^[16]。但Bozic等^[19]的研究发现，重度OSAS患者早晨血浆皮质醇水平较低，而中度OSAS患者和健康人群的晨间血浆皮质醇水平相似；此外，重度OSAS患者糖代谢受损更明显，且其空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平也明显高于中度OSAS患者。重度OSAS患者早晨血浆皮质醇水平降低可能与夜间脉冲式皮质醇释放及患者觉醒，从而导致皮质醇暂时抑制有关^[20]。睡眠碎片和睡眠期间的节律性觉醒可能通过损害HPA轴活动慢性诱发OSAS。HPA轴调节激素水平的机制目前仍存在较大争议，皮质醇水平与24 h睡眠节律的关系也尚无定论。有假说^[21]认为，睡眠节律紊乱首先导致交感系统兴奋性升高，抑制胰岛素分泌，进而促进胰岛素抵抗和血糖代谢综合征的发展。此外，睡眠剥夺后，血清和尿液中去甲肾上腺素和肾上腺素的浓度升高，而这些激素能促进糖异生。

综上所述，睡眠节律紊乱能调控Aβ水平、tau蛋白沉积、诱导免疫炎性反应、加速氧化应激损伤、诱发糖代谢异常等，从多因素、多途径促发AD早期病理改变。目前，AD的早期生物学标志物筛查多有创且费用昂贵，将睡眠监测应用于AD早期轻度认知功能障碍、临床前痴呆人群的筛查，可能有助于提高潜在认知障碍患者的检出率，从而有利于早期干预。