肺癌是中国及全球范围内由癌症导致死亡的首要因素^[1]。肺癌患者的常见转移部位为锁骨上淋巴结，颈部彩色多普勒超声检查可有效检测锁骨上转移淋巴结的大小及内部血流情况，可有效评估肺癌锁骨上淋巴结转移情况^[2]。抗血管药物治疗肿瘤是当前的研究热点^[3]，盐酸安罗替尼胶囊是具有完全自主知识产权的国产1.1类新药，目前尚无文献报道该药物治疗后锁骨上转移淋巴结的超声影像学改变特征。本研究旨在分析采用安罗替尼治疗肺癌患者前后，超声下锁骨上淋巴结内部血流变化特征，为安罗替尼的疗效评估提供帮助。

选取2019年2月至11月在上海交通大学附属胸科医院经组织学病理确诊的31例晚期非小细胞肺癌患者。纳入标准：接受安罗替尼口服治疗(连续用药2周停1周)，即3周(21 d)为一个治疗周期，至少接受2个周期的安罗替尼治疗；伴有锁骨上淋巴结转移。每例患者需经超声引导下穿刺或活检淋巴结1枚并获得细胞或组织确诊为恶性淋巴结，并对该淋巴结进行超声随访。本研究经本院伦理委员会批准(KS1840)。

安罗替尼治疗前后分别采用GE LOGIQ E9、HITACHI Ascendus、SIEMENS SC2000彩色多普勒超声诊断仪，探头频率7~14 MHz。检查者为同一位超声医师。患者取仰卧位，去枕并充分暴露颈部，按照美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)^[4]分区法沿双侧胸锁乳突肌外侧缘至锁骨仔细扫查锁骨上淋巴结区。根据体表标志及淋巴结周围肌肉血管分布情况，尽可能准确记录穿刺淋巴结所在位置，并记录淋巴结的特征，确保随访淋巴结的唯一性。

观察记录淋巴结的数目和淋巴门的有无。在最大切面上测量淋巴结的长径(long axis, L)和短径(short axis, S)，并计算长短径比值(L/S)。使用彩色多普勒观察淋巴结内部血流特征，并根据Adler半定量分级方法^[5]将淋巴结的血流进行分级：0级为淋巴结内部无血流信号；1级为淋巴结内有少量血流信号，为1~2处点状或短棒状信号；2级为淋巴结内中等血流信号，可检测出1条或几条小血管，且血管长度可以接近或者超过淋巴结半径；3级为淋巴结内部血流信号丰富，有4条或以上血管交织成网。

根据超声下彩色多普勒特征，将淋巴结的血管模式分为4种类型：(1)淋巴门型，血流信号自淋巴门主干发出；(2)中央型，血流信号处于淋巴结的中央位置，并与淋巴门无关；(3)边缘型，血流信号分布在淋巴结周边和包膜下，并与淋巴门无关；(4)混合型，同时显示以上3种血流类型的至少2种。用脉冲多普勒技术测量淋巴结内动脉血流速度曲线，记录其血流收缩期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)，血流舒张期末流速(end diastolic velocity, EDV)以及血流阻力指数(resistance index, RI)。

采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理，L、S、L/S、RI、PSV、EDV为计量资料，用x±s表示，血流类型和血流分级为分类计量资料，因本研究中样本量相对较少且大部分不符合正态分布，故本研究主要采用非参数秩和检验进行统计学分析。检验水准(α)为0.05。

31例患者中男性19例，女性12例，年龄44~75岁，中位年龄59岁。31例患者超声下穿刺淋巴结31个，病理均为恶性。转移淋巴结形态多数表现为类圆形，31个转移淋巴结的淋巴门结构均遭到破坏，皮髓质结构不清。多数淋巴结的血管粗细不均，血管走行不规则，有受压移位现象。

按照实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)，安罗替尼治疗后25例患者出现锁骨上淋巴结缩小，6例患者出现锁骨上淋巴结增大，典型病例超声图像见图 1。

图 1 安罗替尼治疗前后典型病例淋巴结超声影像检查 A:安罗替尼治疗及穿刺前锁骨上转移性淋巴结的位置及大小; B:安罗替尼治疗2个周期后锁骨上转移性淋巴结的位置和大小

图选项

结果(表 1、图 2)表明：治疗后患者的锁骨上淋巴结PSV明显下降(12.8 cm/s vs 7.5 cm/s)，差异有统计学意义(P=0.006)；EDV及RI也有所下降，但差异无统计学意义。

图 2 安罗替尼治疗前后典型病例锁骨上淋巴结血流分析 A:安罗替尼治疗前，锁骨上转移淋巴结内血流信号丰富，PSV及RI值高; B:安罗替尼治疗2个周期后，锁骨上转移淋巴结内血流信号明显减少，PSV及RI明显降低

图选项

治疗前，患者锁骨上淋巴结血流分级中3级患者为38.7%，2级为12.1%，1级为18.2%，0级为29.0%，治疗后，3级患者降为16.1%，0级患者上升为41.9%，差异有统计学意义(P=0.029)。

关于血流分型，治疗前，29.0%的患者锁骨上淋巴结无血流分布，中央型、周围型、混合型分别为19.4%、3.2%、48.4%。治疗后，患者锁骨上淋巴结血流混合型占比降为22.6%，无血流型占比升为41.9%。混合型治疗前后比例下降有统计学意义(P=0.001)。

结果(表 2)表明：治疗前淋巴结缩小组(n=25)与治疗后淋巴结增大组(n=6)血流分级及分型差异均无统计学意义(P=0.975，P=0.867)，而治疗后2组血流分级及分型差异均有统计学意义(P=0.008，P=0.002)。

肺癌是世界上最常见也是恶性程度最高的恶性肿瘤之一，其致死率高居各类恶性肿瘤之首，5年生存率不足20%。大部分肺癌患者在初次诊断时已是中晚期，失去手术机会^[6-7]。血管生成是肿瘤生长及转移的重要前提，研究^[3]发现，血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其相应受体(VEFGR)在血管生成过程中发挥了重要作用。因此针对该生长因子及其受体的血管靶向治疗是晚期非小细胞肺癌的重要治疗策略。安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，特别对血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2/KDR)及VEGFR3显示出高度选择性抑制作用，具有明显的抗新生血管生成作用，Ⅱ期及Ⅲ期临床研究^[8-9]提示，安罗替尼单药三线及以后使用，与安慰剂相比，可将疾病进展风险降低68%，死亡风险降低32%，取得了双阳性结果。相较于贝伐珠单抗等药物，安罗替尼具有应用方便(口服用药)、单药即可获得生存获益等优点。基于此，安罗替尼单药应用获得了晚期非小细胞肺癌三线治疗的适应证，成为目前国内唯一获此适应证的药物。

由于非小细胞肺癌具有淋巴结转移早、转移率高的特点，故对治疗前后锁骨上转移淋巴结的监测是评价晚期肺癌治疗效果的关键因素之一。目前超声仍是观察淋巴结的主要方法。彩色多普勒超声不仅能够发现体积较小的转移淋巴结，而且可以有效明确转移淋巴结的分布位置、形态大小以及血流信息^[10]。目前尚无相关文献报道安罗替尼治疗后转移淋巴结血流变化特征，本研究以彩色多普勒超声来评估安罗替尼这一抗血管药物治疗对恶性肺癌淋巴结转移灶中血管的作用，探讨安罗替尼治疗对于肺癌淋巴结转移灶的疗效及血管变化与疗效的关系，对临床工作具有指导意义。

本研究中，所有锁骨上淋巴结都为细胞学或者组织学确诊的恶性淋巴结，安罗替尼治疗后，锁骨上淋巴结转移病灶可明显退缩，本研究中31个锁骨上淋巴结转移灶中25个缩小，6个增大，这肯定了抗血管药物的治疗效果。

本研究显示，安罗替尼治疗后，患者的锁骨上淋巴结PSV明显下降(12.8 cm/s vs 7.5 cm/s)，差异具有统计学意义(P=0.006)。EDV及RI也有所下降。而且经过安罗替尼的治疗，血流分级明显下降，3级患者从38.7%降为16.1%，0级患者从29.0%上升为41.9%，差异具有统计学意义(P=0.029)。关于血流分型，经安罗替尼治疗后，患者锁骨上淋巴结血流混合型占比下降一半以上，进一步体现了安罗替尼作为抗血管药物，对锁骨上淋巴结血流的作用直接而有效。

安罗替尼治疗前，脉冲多普勒显示淋巴结内部动脉血流为高阻高速血流，安罗替尼治疗后为低阻低速血流。这可能是由于浸润皮质的癌细胞会释放出血管生成因子，从而促进新生血管的生成，导致外周血流的增加。转移淋巴结组织周围血管的密度增高，阻止了血管舒张，所以转移淋巴结大多表现为混合型或边缘型血流，且具有高速高阻的特性；而抗血管药物治疗后，可能抑制并减少了转移淋巴结内部肿瘤血管的生成，从而使肿瘤细胞消亡进而淋巴结变小。淋巴结内部的毛细血管密度也可能因肿瘤血管抑制变小，于是淋巴结内部血供压力减少，血管得以舒张，血流速度和阻力得以减低^[11]。

而且转移淋巴结的近期疗效与其淋巴结的血供情况相关，安罗替尼治疗后缩小的淋巴结显示出治疗后血流分级下降，分型也以混合型减少为表现，而增大组则相反。因此，彩色多普勒超声下锁骨上转移淋巴结大小及血流特征的改变可以作为判断使用安罗替尼治疗肺癌近期疗效的一个指标，对于晚期肺癌的预后评估有指导意义。

本研究存在一些局限性：单中心研究，病例数较少；未设立对照组；随访时间也不够长。因此，下一步将扩大病例数，延长随访时间，在设立对照组的基础上进一步探讨安罗替尼对肺癌恶性淋巴结转移灶中血管的疗效及与肺癌疗效的关系。