原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism,PA)是一种常见的继发性高血压病,以醛固酮增高、肾素降低以及盐水负荷实验不能抑制醛固酮分泌为特征[1],占难治性高血压的10%~20%[2]。早在1965年,就有学者[3]认为PA是糖代谢异常的一种病因,后糖尿病诊断及分类的专家委员会提出相同观点[4]。低钾血症及醛固酮增多所引起的胰岛功能障碍及胰岛素抵抗是PA患者糖代谢异常的主要原因[5-6]。但是研究结果尚有争议,具体机制尚不清楚。了解PA患者中糖代谢异常的特点可更好更全面地治疗PA患者,改善预后。因此,本研究根据有无糖尿病病史,采用多种方法分层分析PA患者中胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的情况。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2014年1月至2015年12月复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科收治的PA患者95例和原发性高血压(essential hypertension,EH)患者210例。收集患者病例资料,包括年龄、病程、身高、体质量等,检测血糖、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,A1C)、血脂谱、电解质、肾功能、胰岛素、C肽、血浆醛固酮及肾素活性等。本研究通过复旦大学附属上海市第五人民医院医学伦理委员会批准(2010024),所有患者均知情并签署知情同意书。
纳入标准:明确诊断的原发性醛固酮增多症及原发性高血压患者。排除标准:库欣病,嗜铬细胞瘤,肾动脉狭窄、慢性肾脏病、先天性肾上腺增生等在内的继发性高血压;1型糖尿病、妊娠糖尿病、药物性糖尿病、恶性肿瘤、慢性肝功能不全、慢性心力衰竭等疾病。
1.2 诊断标准(1) 高血压:在未使用降压药物的情况下,非同日3次测量血压,收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。患者既往有高血压史,目前正在使用降压药物,血压虽然低于140/90 mmHg,也诊断为高血压。(2)PA[1]:符合高血压诊断,在尽可能停止除维拉帕米缓释片或甲磺酸多沙唑嗪片至少2~4周后,筛查外周血立位或坐位2 h的醛固酮/肾素活性比值(aldosterone to renin ratio,ARR),筛查实验阳性为ARR≥20(ng/dL)/(ng/mL/h)且醛固酮值大于15 ng/dL,筛查实验阳性后给予卧位生理盐水负荷实验确诊,即4 h内静脉输注0.9%生理盐水2 L,输注后血浆醛固酮浓度高于50 pg/mL。同时结合肾上腺CT扫描的影像学表现:单侧或双侧肾上腺增生或腺瘤。(3)2型糖尿病标准[7]:采用2020年美国糖尿病学会推出的诊断标准,即空腹血糖≥7 mmol/L和/或口服葡萄糖2 h血糖≥11.1 mmol/L。
1.3 分组方案根据有无糖尿病史将人群分层,后根据ARR是否大于50(ng/dL)/(ng/mL/h),将PA患者分为PA高值组(45例)及PA低值组(50例)。PA高值组,即ARR≥50联合血浆醛固酮水平≥150 pg/mL;PA低值组,即20≤ARR<50联合血浆醛固酮水平≥150 pg/mL。
1.4 检测方法所有患者禁食12 h,次晨行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),测空腹、服糖后30 min和2 h血糖、胰岛素及C肽水平。采用葡萄糖氧化酶法检测血糖,采用高压液相法检测A1C,采用电化学发光法检测C肽、胰岛素,采用酶法检测血脂谱、电解质、血肌酐,采用放射免疫法测定血浆醛固酮水平及肾素活性。血糖、血脂、电解质、肌酐的检测均采用全自动生化分析仪(Cobas8000,罗氏公司,瑞士),C肽、胰岛素的检测均采用全自动电化学发光仪(E602,罗氏公司,瑞士)。
1.5 糖代谢指标的评估(1) 胰岛素敏感性:稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5;QUICK指数=1/[(log空腹血糖(mmol/L)+log空腹胰岛素(mU/L)]。(2)胰岛功能:稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×空腹胰岛素(mU/L)/[空腹血糖(mmol/L)-3.5];早时相胰岛功能(ΔI30/ΔG30)=OGTT时30 min血糖(mmol/L)/30 min胰岛素(mU/L)。
1.6 治疗与随访95例PA患者中,6例接受单侧肾上腺切除术;86例予螺内酯(40~480 mg/d)治疗;3例为非药物治疗,包括运动、减少饮食中钠和酒精的摄入量。其中86例接受螺内酯治疗的PA患者随访半年后门诊复查,检测血压、空腹血糖、A1C、血脂谱及电解质等。
1.7 统计学处理采用SPSS 20.0进行数据分析。计量资料以x±s或M(P25, P75)表示,采用成组样本t检验比较连续性正态分布资料,非正态分布资料经对数转换后再分析;采用配对t检验分析醛固酮受体拮抗剂治疗前后变量的变化;多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD法。计数资料以n(%)表示,分类计数资料采用χ2检验。采用多元线性回归分析确定胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能的影响因素。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料比较结果(表 1)显示:95例PA患者中,糖尿病占61.1%(58/95);210例EH患者中,糖尿病占51.4%(108/210)。无论有无糖尿病病史,PA低值组及高值组的醛固酮及ARR比值均明显高于EH组,肾素水平低于EH组(P < 0.01),而年龄、性别、BMI、血压、降压药物种类、高血压病程、血脂谱、血钾、血钠、24h尿钾、血清肌酐在3组间差异无统计学意义。
无糖尿病病史 | 有糖尿病病史 | ||||||
EH组(n=102) | PA低值组(n=19) | PA高值组(n=18) | EH组(n=108) | PA低值组(n=31) | PA高值组(n=27) | ||
年龄(岁) | 51.05±14.16 | 50.53±10.81 | 45.78±13.89 | 61.83±12.33 | 60.00±15.01 | 57.00±13.86 | |
性别(女/男) | 46/56 | 9/10 | 6/12 | 58/50 | 17/14 | 15/12 | |
体质量指数(kg/m2) | 26.14±4.37 | 24.19±3.40 | 25.62±2.90 | 25.44±3.50 | 26.15±3.79 | 26.88±3.46 | |
收缩压(mmHg) | 163.73±24.38 | 160.26±21.89 | 168.56±29.75 | 175.43±21.92 | 181.97±27.86 | 176.80±20.12 | |
舒张压(mmHg) | 102.47±14.60 | 98.47±11.75 | 97.80±11.10 | 101.28±14.34 | 98.94±15.57 | 97.04±15.66 | |
高血压病程(年) | 7.70±9.01 | 9.65±10.45 | 5.62±5.67 | 12.22±9.93 | 12.87±10.42 | 9.37±8.54 | |
抗高血压药物数量 | 1(1, 2) | 1(0, 2) | 1(0.5, 1.5) | 1(1, 2) | 2(1, 2) | 2(1, 2) | |
PA类型(增生/腺瘤型) | / | (16/3) | (13/5) | / | (24/7) | (23/4) | |
TC(mmol/L) | 4.89±0.99 | 4.75±1.02 | 4.75±1.13 | 4.89±0.99 | 4.75±1.02 | 4.75±1.13 | |
LDL-C(mmol/L) | 3.21±0.88 | 3.11±0.98 | 3.03±0.94 | 3.03±1.01 | 3.21±0.94 | 3.26±1.04 | |
HDL-C(mmol/L) | 1.27±0.31 | 1.26±0.44 | 1.25±0.41 | 1.25±0.35 | 1.17±0.41 | 1.17±0.39 | |
TG(mmol/L) | 1.92±2.73 | 1.78±0.80 | 1.81±1.31 | 2.37±4.77 | 1.85±0.88 | 2.25±1.55 | |
血钾(mmol/L) | 3.87±0.42 | 3.92±0.55 | 3.83±0.43 | 3.92±0.53 | 3.80±0.53 | 3.94±0.39 | |
血钠(mmol/L) | 142.15±2.76 | 142.58±3.27 | 142.83±2.18 | 141.96±2.93 | 142.71±2.78 | 142.33±2.72 | |
24h尿钾(mmol/24 h) | 39.57±17.62 | 37.09±17.24 | 38.04±24.39 | 32.80±13.73 | 31.63±10.21 | 41.58±21.73 | |
血肌酐(umol/L) | 69.12±19.29 | 66.93±18.59 | 71.25±20.28 | 72.94±39.70 | 66.04±16.68 | 73.13±44.52 | |
立位肾素活性(ng/mL/h) | 1.90±1.81 | 0.80±0.26a | 0.25±0.17a | 1.54±1.75 | 0.68±0.26b | 0.16±0.10bc | |
立位醛固酮(pg/mL) | 153.35±54.03 | 228.49±59.94a | 239.19±80.40a | 132.37±45.72 | 214.97±63.57b | 222.45±76.96b | |
ARR | 10.31(6.92, 17.16) | 29.81(23.51, 34.61)a | 105.77(62.79, 212.49)a | 6.95(13.59, 41.09) | 26.68(32.65, 40.79)b | 125.56(81.91, 361.44)bc | |
TC:总胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;TG:三酰甘油;aP < 0.01与无糖尿病病史的EH组相比;bP < 0.01与有糖尿病史的EH组相比;cP < 0.01与有糖尿病病史的PA低值组相比 |
结果(表 2)显示:在无糖尿病病史患者中,PA高值组HOMA-β低于EH组(P < 0.05),PA高值组及低值组ΔI30/ΔG30均低于EH组(P < 0.05);而有糖尿病病史患者中,仅PA高值组HOMA-β低于EH组(P < 0.05),而ΔI30/ΔG30在3组间差异无统计学意义。此外,无论有无糖尿病病史,A1C、空腹血糖(G0)、OGTT后30 min(G30)及120 min血糖(G120)、空腹胰岛素(I0)、OGTT后30 min(I30)及120 min胰岛素(I120)、空腹C肽(C0)、OGTT后30 min(C30)及120 min C肽(C120)、HOMA-IR及QIUCK指数差异均无统计学意义。
指标 | 无糖尿病病史 | 有糖尿病病史 | |||||
EH组(n=93) | PA低值组(n=17) | PA高值组(n=17) | EH组(n=46) | PA低值组(n=18) | PA高值组(n=14) | ||
A1C(%) | 5.51±0.40 | 5.65±0.54 | 6.07±1.72 | 7.71±1.73 | 7.15±1.46 | 7.49±1.46 | |
G0(mmol/L) | 5.08±0.76 | 5.73±2.12 | 5.71±1.41 | 7.51±2.77 | 8.00±2.41 | 8.24±2.80 | |
G30(mmol/L) | 8.29±1.42 | 9.67±1.44 | 9.05±2.65 | 11.58±3.16 | 11.79±2.23 | 12.79±0.84 | |
G120(mmol/L) | 7.42±2.17 | 9.13±3.12 | 9.02±3.89 | 12.42±3.56 | 13.18±4.07 | 14.65±4.08 | |
I0(mU/L) | 14.38±8.19 | 12.62±10.14 | 11.58±7.74 | 16.32±14.78 | 13.99±8.21 | 10.06±8.67 | |
I30(mU/L) | 91.16±61.57 | 73.49±55.71 | 61.39±50.51 | 44.87±40.54 | 54.34±30.76 | 35.61±31.65 | |
I120(mU/L) | 127.48±144.90 | 82.79±59.51 | 82.13±77.64 | 54.75±41.78 | 91.11±66.36a | 54.48±66.61 | |
C0(nmol/L) | 2.66±±9.88 | 1.34±0.96 | 1.32±0.70 | 1.26±0.71 | 1.40±1.01 | 1.86±1.00 | |
C30(nmol/L) | 3.46±2.79 | 3.89±2.20 | 3.24±2.91 | 2.25±1.79 | 2.76±2.17 | 3.20±1.89 | |
C120(nmol/L) | 6.00±3.69 | 5.14±2.43 | 5.09±4.88 | 3.67±2.75 | 4.97±3.75 | 4.79±3.49 | |
LnHOMA-IR | 1.00±0.64 | 0.82±0.82 | 0.62±1.41 | 1.33±0.86 | 1.36±0.84 | 0.94±0.90 | |
LnQUICK指数 | -0.57±0.16 | -0.51±0.22 | -0.53±0.24 | -0.64±0.21 | -0.64±0.21 | -0.54±0.22 | |
LnHOMA-β | 5.11±0.82 | 4.80±0.73 | 4.37±1.39a | 4.37±1.22 | 3.40±3.35 | 3.35±1.22b | |
LnΔI30/ΔG30 | 3.10±0.97 | 2.38±1.02a | 2.43±0.95a | 1.57±1.00 | 2.00±0.73 | 1.74±1.07 | |
A1C:糖化血红蛋白;G0:空腹血糖;G30:OGTT后30 min血糖;G120:OGTT120 min后血糖;I0:空腹胰岛素;I30:OGTT后30 min胰岛素;I120:OGTT后120 min胰岛素;C0:空腹C肽;C30:OGTT后30 minC肽;C120:OGTT后120 min C肽;aP < 0.05与无糖尿病病史的EH组相比;bP < 0.05与有糖尿病病史的EH组相比 |
结果(表 3、表 4)显示:在无糖尿病病史人群中,立位醛固酮水平及HDL-C对LnΔI30/ΔG30有显著负性影响;年龄对LnHOMA-β有显著负性影响;BMI对LnQUICK指数有显著负性影响。在有糖尿病人群中,立位醛固酮及TG对LnHOMA-β有显著负性影响,BMI对LnHOMA-β有显著正性影响;BMI对LnΔI30/ΔG30有显著正性影响;低密度脂蛋白胆固醇对LnQUICK指数有显著负性影响。
LnHOMA-IR | LnQUICK指数 | LnHOMA-β | LnΔI30/ΔG30 | ||||||||
标准化系数β | P值 | 标准化系数β | P值 | 标准化系数β | P值 | 标准化系数β | P值 | ||||
立位醛固酮(pg/mL) | / | 0.871 | / | 0.061 | / | 0.296 | -0.375 | 0.034 | |||
年龄(岁) | / | 0.152 | / | 0.595 | -0.412 | 0.013 | / | 0.365 | |||
体质量指数(kg/m2) | / | 0.224 | -0.495 | < 0.001 | / | 0.571 | / | 0.146 | |||
HDL-C(mmol/L) | / | 0.897 | / | 0.898 | / | 0.272 | 0.450 | 0.019 | |||
逐步回归模型矫正变量包括ARR、立位醛固酮、年龄、体质量指数、性别、收缩压、舒张压、TC、TG、HDL-C、LDL-C及血钾;ARR:肾素活性/醛固酮;TC:总胆固醇;TG:三酰甘油;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇 |
LnHOMA-IR | LnQUICK指数 | LnHOMA-β | LnΔI30/ΔG30 | ||||||||
标准化系数β | P值 | 标准化系数β | P值 | 标准化系数β | P值 | 标准化系数β | P值 | ||||
立位醛固酮(pg/mL) | / | 0.301 | / | 0.220 | -0.367 | 0.007 | / | 0.825 | |||
体质量指数(kg/m2) | / | 0.181 | / | 0.343 | 0.381 | 0.004 | 0.310 | 0.046 | |||
TG(mmol/L) | / | 0.311 | / | 0.931 | -0.341 | 0.012 | / | 0.840 | |||
LDL-C(mmol/L) | / | 0.153 | -0.859 | 0.041 | / | 0.538 | / | 0.610 | |||
逐步回归模型矫正变量包括ARR、立位醛固酮、年龄、体质量指数、性别、收缩压、舒张压、TC、TG、HDL-C、LDL-C及血钾;ARR:肾素活性/醛固酮;TC:总胆固醇;TG:三酰甘油;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇 |
结果(表 5)显示:治疗后空腹血糖、A1C及BMI水平未见改善,而收缩压、舒张压、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及血钠水平明显下降,血钾明显上升。
治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | |
体质量指数(kg/m2) | 27.40±4.37 | 26.78±3.78 | 1.185 | 0.267 |
收缩压(mmHg) | 178.19±24.48 | 128.41±16.72 | 8.66 | < 0.001 |
舒张压(mmHg) | 96.33±12.69 | 75.67±7.99 | 6.79 | < 0.001 |
空腹血糖(mmol/L) | 7.80±2.88 | 7.29±2.01 | 0.796 | 0.433 |
A1C(%) | 7.86±1.80 | 7.34±1.98 | 1.439 | 0.188 |
TC(mmol/L) | 5.34±1.05 | 4.58±1.15a | 3.114 | 0.005 |
TG(mmol/L) | 2.38±1.53 | 1.60±0.57b | 2.391 | 0.027 |
LDL-C(mmol/L) | 3.43±0.86 | 2.96±0.99b | 2.361 | 0.028 |
HDL-C(mmol/L) | 1.25±0.44 | 1.26±0.37 | -0.098 | 0.923 |
血钾(mmol/L) | 3.76±0.49 | 4.23±0.57a | -3.511 | 0.002 |
血钠(mmol/L) | 143.0±3.40 | 141.6±2.16b | 2.195 | 0.038 |
A1C:糖化血红蛋白;TC:总胆固醇;TG:三酰甘油;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇 |
1950年,随着Conn提出“原发性醛固酮增多症”这个概念后,升高的醛固酮水平与糖尿病之间的关系即被关注[3, 6-7]。已有研究[8-9]表明,PA患者中糖代谢紊乱发病率高达50%,且明显高于EH患者及普通人群。1965年,Conn提出醛固酮增多引起的低钾血症是导致胰岛β功能障碍从而诱发糖尿病的主要病因,然而补钾治疗后仅恢复了部分胰岛功能[3],说明PA中糖尿病的产生还有其他机制。最新的综述[6]指出醛固酮有直接损害胰岛素分泌,并通过盐皮质激素受体至脂肪及骨骼肌组织产生胰岛素产生抵抗的作用,但这些观点仍存在争议。因此,若能明确PA与糖尿病之间的关系,对两者的临床治疗有重要意义。
本研究中PA患者的糖尿病发生率为61.1%(58/95),在无糖尿病病史人群中,PA高值组HOMA-β低于EH组,PA高值组及低值组ΔI30/ΔG30均低于EH组;而在有糖尿病病史患者中,仅PA高值组HOMA-β低于EH组。另外,在无糖尿病病史人群,高血压患者早时相胰岛功能与血醛固酮负相关;有糖尿病病史人群,高血压患者HOMA-β与醛固酮水平负相关。结果与一项啮齿类动物的实验结果相一致[10],该项研究证明在醛固酮合成酶缺乏鼠中,醛固酮有直接减少胰岛素分泌的作用。此外,无论在鼠胰岛细胞还是克隆的β细胞MIN6细胞系中[10-12],均能观察到相同的实验结果。Kwak等[13]的临床研究也证明,醛固酮有直接减弱胰岛功能的作用。考虑到醛固酮过多导致的血钾降低可影响胰岛素的分泌,包括本研究在内的所有研究均在纠正低钾血症或矫正血钾水平的基础上进行检测及分析。另外,以往的研究人群[13-14]均排除了有糖尿病病史的人群,而这部分人群中PA的发病率亦较高,本研究将既往有糖尿病的人群纳入,得出虽不同人群PA均通过增高的醛固酮水平来减弱胰岛功能,但是在无糖尿病病史人群,主要影响早时相胰岛功能;而有糖尿病病史人群,则通过降低总的胰岛功能来加重糖代谢的异常。
醛固酮损害胰岛素敏感性是PA产生糖代谢异常的另一机制。但众多研究结果不一致,首先多项大规模横断面研究[15-16]指出血浆醛固酮水平与胰岛素敏感性成负相关,其次比较PA与正常对照组之间的胰岛素敏感性[17-18],发现前者存在胰岛素抵抗,且可能涉及以下几个方面机制[5, 15]:(1)醛固酮刺激肝脏糖异生关键酶的基因表达;(2)阻断丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导通路;(3)刺激NF-κB和激活蛋白-1引起氧化应激;(4)降低葡萄糖转运体2(GLUT2)和葡萄糖转运体4(GLUT4)表达;(5)增加胰腺、肝脏或骨骼肌胶原蛋白的合成或纤维化,导致胰岛素产生减少或敏感性降低;(6)引起脂肪因子及细胞因子的异常。但是另有一些研究[19-20]显示,PA患者不存在胰岛素抵抗,胰岛素分泌功能障碍才是糖耐量异常的病因。本研究同样比较了PA患者与EH患者之间胰岛素敏感性的差异,得出2组之间胰岛素抵抗指标差异无统计学意义。
PA的治疗方法包括腹腔镜手术及药物治疗(醛固酮受体拮抗剂,如安体舒通片及依普利酮片)。研究表明[10, 13]手术切除后可改善PA患者糖代谢、恢复胰岛功能,而药物治疗却不能达到以上效果。本研究对86例药物治疗的PA患者进行随访,发现治疗后空腹血糖及A1C水平未见改善,与既往研究[10, 13]一致,可能说明醛固酮是与非盐皮质激素受体结合而引起的糖代谢异常有关。但本研究局限在于治疗后未直接评估胰岛功能,且没有采用体外实验来说明醛固酮对胰岛素分泌的作用及机制;同时本研究中由于手术治疗患者数量少,且多数随访于泌尿外科,导致无法获得手术治疗后的PA患者的糖代谢数据。最后,本研究也发现治疗后,患者血压、血脂谱及血钠水平明显下降,血钾明显上升,一方面说明药物治疗原醛有效,另一方面也说明药物治疗有改善血脂谱的作用,可能是安体舒通阻断了醛固酮与脂肪组织上的盐皮质激素受体结合,从而减弱炎症反应、氧化应激等过程,改善脂肪细胞功能、降低血脂谱[21]。
综上所述,PA引起的糖代谢异常可能与醛固酮水平增高引起的胰岛功能分泌功能障碍有关,并且不同人群胰岛功能改变的形式不同,在无糖尿病病史人群,主要减弱早时相胰岛功能,而有糖尿病病史人群,主要降低总的胰岛功能。PA药物治疗有明显降压、改善低钾血症及降低血脂谱的作用,而无改善糖代谢的作用。
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