2020, Vol. 27
2. 空军军医大学第二附属医院, 西安 710038;
3. 武汉火神山医院, 武汉 430000
2. Second Affiliated Hospital, the Air Force Medical University, Xi'an 710038, Shaanxi, China;
3. Wuhan Huoshenshan Hospital, Wuhan 430000, Hubei, China
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的传染性极强的疾病。目前人们对病毒的来源、中间宿主、传染途径和潜伏期等尚不完全清楚，而且在治疗上暂无特效药，多以对症支持为主。因此，对COVID-19临床诊治存在很大的挑战。
随着临床病例数量的不断积累，救治能力的逐步提高，对该疾病的认识也逐渐清晰起来。现将在武汉火神山医院诊治的COVID-19病例进行总结和归纳，以探讨其临床特征。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择我院4个病区2020年2月10日至2020年2月11日入院的COVID-19患者149例，年龄25~86岁，平均年龄62岁，其中小于60岁49例(32.9%)，60岁及以上者100例(67.1%)；男性75例(50.3%)，女性74例(49.7%)。纳入标准及分组标准：(1)所有患者符合国家卫生健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室联合下发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中的诊断标准；(2)所有患者按照上述诊疗方案标准进行分型，并结合我院收治实际情况分为非危重症组和危重症组。
1.2 观察指标对所有入选COVID-19患者的性别、年龄、发病时间、症状和基础疾病，以及白细胞计数、白细胞百分比、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和降钙素原(procalcitonin, PCT)等常见炎性指标和γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspeptidase, γ-GT)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)、肌酸激酶同工酶MB型(creatine kinase isoenzyme, CK-MB)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)与α-羟丁酸脱氢酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase, α-HBDH)等常见生化指标进行统计分析，探讨非危重症组和危重症组COVID-19的临床特征。
1.3 测定方法所有患者入院次日清晨空腹抽血，检查白细胞计数、白细胞百分比、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、CRP、PCT、γ-GT、CK、CK-MB、LDH及α-HBDH等。其中白细胞计数、白细胞百分比、淋巴细胞计数和淋巴细胞百分比使用Beckman Coulter公司的LH750全自动血细胞分析仪及配套试剂测定，CRP使用Beckman Coulter公司的IMMAGE 800免疫学系统及配套试剂测定，PCT使用BioMerieux sa公司的mini VIDAS全自动荧光免疫分析系统及配套试剂测定，γ-GT、CK、CK-MB、LDH及α-HBDH等使用AEROSTE和C16000全自动生化分析仪及配套试剂测定[1]。
1.4 统计学处理采用SPSS 19.0进行统计学分析，计数资料以n(%)表示，计量资料以x±s表示，不服从正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示。组间比较选用单因素方差分析、非参数检验的Mann-Whitney U进行分析，分层构成比选用χ2检验，采用Pearson相关性分析相关性。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析结果(表 1)显示：非危重型组和危重型组2组的性别和住院时间差异无统计学意义。而危重症组患者年龄偏大，≥60岁人数高达90%，差异具有统计学意义(P=0.001)。COVID-19主要临床表现是发热、咳嗽、气短及腹泻等，其中以单个症状为表现者较少，大多数患者表现为多种症状，尤其以发热+咳嗽+气短为主，非危重型组和危重症组分别是32.8%和26.7%。基础疾病也是COVID-19重要的影响因素，非危重型组患者没有基础疾病的患者比例高于危重型组(48.7% vs 36.7%)，而伴有高血压病、冠心病及2型糖尿病等1种或多种疾病患者比例低于危重型组(51.3% vs 63.3%)。
| 指标 | 非危重症组 (N=119) |
危重症组 (N=30) |
χ2/F值 | P值 |
| 性别n(%) | 0.135 | 0.713 | ||
| 男 | 59(49.6) | 16(53.3) | ||
| 女 | 60(50.4) | 14(46.7) | ||
| 年龄n(%) | 11.683 | 0.001 | ||
| ＜60岁 | 52(43.7) | 3(10) | ||
| ≥60岁 | 67(56.3) | 27(90) | ||
| 发病到本次住院时间(d) | 14.39±5.004 | 13.7±5.724 | 0.425 | 0.515 |
| 症状n(%) | ||||
| 单症状 | ||||
| 发热 | 11(9.2) | 6(20.0) | ||
| 咳嗽 | 10(8.4) | 2(6.7) | ||
| 气短 | 6(5.0) | 1(3.3) | ||
| 腹泻 | 2(1.7) | 2(6.7) | ||
| 多症状 | ||||
| 发热+咳嗽 | 19(16.0) | 1(3.3) | ||
| 咳嗽+气短 | 11(9.2) | 3(10.0) | ||
| 发热+咳嗽+气短 | 39(32.8) | 8(26.7) | ||
| 发热+气短 | 12(10.1) | 8(26.7) | ||
| 基础疾病n(%) | ||||
| 高血压 | 19(16.0) | 10(33.3) | ||
| 2型糖尿病 | 8(6.7) | 1(3.3) | ||
| 冠心病 | 2(1.7) | 1(3.3) | ||
| 高血压+冠心病 | 6(5.0) | 1(3.3) | ||
| 高血压病+冠心病+2型糖尿病 | 3(2.5) | 2(6.7) | ||
| 肺癌 | 1(0.8) | 0 | ||
| 多脏器功能衰竭 | 0 | 2(6.7) |
结果(表 2)显示：2组患者除γ-GT差异无统计学意义外，其余指标均具有统计学差异(P＜0.001或P=0.011)。危重症组患者淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比明显低于非危重症组，而白细胞计数、白细胞百分比、CRP、PCT、CK、CK-MB、LDH和α-HBDH等指标，危重症组患者则明显高于非危重症组。
| 指标 | 非危重症组(n) | 危重症组(n) | F/Z值 | P值 |
| 白细胞计数(×109/L) | 5.81±2.13(119) | 9.57±4.42(30) | 45.129 | ＜0.001 |
| 白细胞百分比(%) | 66.25±11.80(119) | 85.44±10.82(30) | 65.362 | ＜0.001 |
| 淋巴细胞计数(×109/L) | 1.39±1.02(119) | 0.66±0.36(30) | 14.93 | ＜0.001 |
| 淋巴细胞百分比(%) | 23.71±10.28(119) | 8.83±7.76(30) | 54.904 | ＜0.001 |
| CRP(mg·L-1) | 10.68(2.6, 42.77)(113) | 110.11(53.87, 154.66)(30) | 5.831 | ＜0.001 |
| PCT(μg·L-1) | 0.04(0.03, 0.05)(66) | 0.38(0.16, 0.78)(17) | 6.025 | ＜0.001 |
| γ-GT(IU·L-1) | 32.80(22.60, 65.50)(103) | 44.75(28.08, 78.30)(30) | 1.443 | 0.149 |
| CK(IU·L-1) | 42.40(31.20, 64.70)(107) | 70.4(42.73, 90.90)(26) | 2.536 | 0.011 |
| CK-MB(IU·L-1) | 8.90(6.70, 11.90)(107) | 12.70(10.16, 15.96)(26) | 4.242 | ＜0.001 |
| LDH(IU·L-1) | 204.20(174.20, 280.40)(107) | 501.70(248.36, 691.25)(26) | 6.865 | ＜0.001 |
| α-HBDH(IU·L-1) | 177.20(150.30, 233.10)(107) | 394.40(297.20, 577.50)(26) | 7.05 | ＜0.001 |
| 注：表内CRP、PCT、γ-GT、CK、CK-MB、LDH及α-HBDH等指标在2组患者中部分缺如 | ||||
结果(表 3)显示：CK-MB在2组的分布差异无统计学意义，以正常范围为主。而LDH及α-HBDH在2组间的分布差异都存在统计学意义(P < 0.001)，在非危重症组以正常范围较多，但是在危重症组则相反，以重度升高为主。
| 指标(IU·L-1) | 非危重症组(N=119) | 危重症组(N=30) | χ2值 | P值 |
| CK-MB | 4.416 | 0.22 | ||
| 正常(0~24) | 104(97.2) | 26(92.8) | ||
| 轻度升高(24~30) | 2(1.9) | 1(3.6) | ||
| 中度升高(30~35) | 1(0.9) | 0 | ||
| 重度升高(＞35) | 0 | 1(3.6) | ||
| LDH | 67.001 | ＜0.001 | ||
| 正常(120~250) | 68(63.0) | 2(6.7) | ||
| 轻度升高(250~300) | 21(19.4) | 2(6.7) | ||
| 中度升高(300~350) | 12(11.1) | 4(13.3) | ||
| 重度升高(＞350) | 7(6.5) | 22(73.3) | ||
| α-HBDH | 71.247 | ＜0.001 | ||
| 正常(72~182) | 57(52.8) | 1(3.6) | ||
| 轻度升高(182~232) | 23(21.3) | 1(3.6) | ||
| 中度升高(232~282) | 19(17.6) | 4(13.3) | ||
| 重度升高(＞282) | 8(8.3) | 24(79.5) |
结果(表 4)显示：在非危重症组、危重症组和非危重症组+危重症组中，CK-MB与LDH和α-HBDH均正相关。
| 因变量(CK-MB) | LDH | α-HBDH | |||
| r | P值 | r | P值 | ||
| 非危重症组 | 0.953 | ＜0.001 | 0.965 | ＜0.001 | |
| 危重症组 | 0.843 | ＜0.001 | 0.839 | ＜0.001 | |
| 非危重症组+危重症组 | 0.825 | ＜0.001 | 0.585 | ＜0.001 | |
ROC曲线结果(图 1)显示：CK-MB的AUC是0.775(95% CI 0.691~0.859)，而LDH和α-HBDH的AUC分别是0.928(95% CI 0.876~0.980)和0.936(95% CI 0.891~0.982)。
|
| 图 1 CK-MB、LDH和α-HBDH的ROC曲线 |
COVID-19是一种人类新发疾病，对其认识也是一个逐渐探索的过程[2]。该疾病临床不仅仅出现呼吸道症状，而且也同时出现腹泻等消化道症状[3-4]，更有报道在粪便及血液样本中检测出活病毒和核酸。
结合我院收治情况，将患者按照非危重型组和危重型组进行了对比研究。结果发现，2组之间性别差异无统计学意义，危重症患者以高龄者居多，临床表现为单个症状者较少，大多是数个症状共同或先后出现，其中以发热、咳嗽、气短3大症状组合为主，危重症患者程度更严重。COVID-19常伴有基础疾病，其中最多为高血压病，其次是冠心病及2型糖尿病，而51.3%~63.3%的患者往往伴有高血压病、冠心病及2型糖尿病等多种疾病，危重症患者基础疾病更多更重。另外，危重症患者淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比明显低于非危重症患者，而白细胞计数、白细胞百分比、CRP、PCT等炎性指标和CK、CK-MB、LDH和α-HBDH等重要脏器功能指标，危重症患者则明显高于非危重症患者。这些研究结果和当前许多研究[5-7]一致。COVID-19炎症严重程度和重要脏器受累情况，可能存在的病理机制是[4]：(1)病毒入侵引起的细胞因子风暴导致中性粒细胞增多，而激活的免疫反应失调和过度可能导致免疫病理[8]，肺细胞局灶性增生和多核巨细胞聚集[5]，从而肺泡上皮和内皮细胞凋亡[9]，弥漫性肺泡损伤和肺间质纤维化致缺氧进行性加重而肺、心及肝等器官损伤[10]，甚至器官功能衰竭；(2)持续的炎症反应导致的凝血激活，微血栓形成。
此外，非危重症组和危重症组的CK-MB不存在分层分布的差别，而2组的LDH及α-HBDH则存在明显的分层分布差别。进一步分析，还可以看出CK-MB与乳酸脱氢酶和α-HBDH均正相关。实际上，这3种酶一起构成了心肌酶谱，其结果异常与否，对诊断心肌损伤有重要的意义，且以CK-MB特异性很高，在临床广泛应用。其中，LDH是一种糖酵解酶，主要作用是催化乳酸氧化为丙酮酸，有5种同工酶，分别是LD1、LD2、LD3、LD4和LD5，LD1和LD2主要来源于心肌(LD1和LD2的活性之和就是α-HBDH)；LD3主要来源于肺和脾；LD4和LD5主要来源于肝和骨骼肌。正是因为LDH和α-HBDH是包含和被包含关系，所以反映二者分层分布的一致性，且二者来源广泛，敏感性极高，而α-HBDH相对特异，其值在危重症组患者中重度升高率达79.5%，说明危重症COVID-19患者心肌损伤的概率很高。相反的，目前应用比较广泛的，且特异性极高的CK-MB，在危重症组患者中重度升高率只有3.6%，而正常者高达92.8%。所以，α-HBDH可能是COVID-19患者心肌损伤的敏感性指标，尤其是在非危重症组患者中重度升高率也达8.3%。这也许可以解释部分COVID-19患者猝死，其实其心肌已严重损伤，而其他指标未及早反应。为此，本研究对这3种酶通过ROC曲线[11-13]进行了分析，发现CK-MB的AUC是0.775，而LDH及α-HBDH的AUC分别达0.928和0.936。所以，LDH及α-HBDH判断COVID-19患者危重程度及心肌损伤的准确性较高。
本研究对不同类型COVID-19临床特征进行了初步探讨，获得了初步研究结果，但是由于本研究样本量较少，临床分型不细，研究对象存在偏倚，也没有纳入正常人群进行对照，对研究结果的可靠性存在一定的影响，尚需今后扩大样本量进一步研究。另外，CK-MB和α-HBDH检测结果正相关，但与临床意义相背离的机制，也是一个值得探讨的问题。
综上所述，和非危重症COVID-19患者相比，危重症COVID-19患者年龄更大，临床表现和基础疾病更多、程度更重，炎性反应更明显，对心、肺等重要器官功能影响更显著。在临床诊治过程中，需注意α-HBDH可能是COVID-19患者心肌损伤的敏感性指标之一。
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