2020, Vol. 27
家族性男性性早熟(familial male-limited precocious puberty，FMPP)又称家族性高睾酮血症，为常染色体显性遗传，仅男性发病。FMPP系因黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor, LHCGR)基因突变引起LHCGR结构性激活, 是外周性性早熟[1]的一种罕见病因，不依赖于下丘脑-垂体-性腺轴激活。FMPP男孩性激素水平升高、第二性征发育、精子生成，临床表现为体格快速生长、性发育和骨骼成熟，在0~4岁进展快速.常伴有攻击性行为；阴茎增长明显，而睾丸容积与性发育水平不相称。2016年4月郑州儿童医院内分泌遗传代谢科病房收治1例2岁5个月FMPP患儿，经基因检测证实为LHCGR基因杂合突变c.1723A>C(NM_000 233.3)导致第575位氨基酸残基由异亮氨酸变为亮氨酸。现将该病例报告如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料患儿男性，2岁5个月，以“发现阴茎增粗增大1年11个月”为代主诉于2016年4月入我院。患儿出生时阴茎大小正常；半岁后即发现患儿阴茎比同龄儿大，未在意；近半年阴茎增大明显，且每日勃起数次，伴生长加速，有攻击性行为。患儿血尿粪常规均正常；肝肾功、心肌酶、电解质正常；甲胎蛋白、糖类抗原(CA)-125、癌胚抗原正常。父亲及其他家族成员无类似病史。
1.2 基因检测在其父母签署基因检测知情同意书的情况下，采集患儿及父母的外周静脉血各2 mL于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，对患儿及其父母外周血白细胞LHCGR基因的第11个外显子编码区直接测序，进行致病突变分析。
1.3 基因致病性分析应用在线软件PolyPhen-2(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)和MutationTaster(http://mutationtaster.org/MutationTaster/index.html)预测LHCGR基因变异的致病性，根据美国医学遗传学与基因组学学会(The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)遗传变异分类标准与指南[2]进行评级。
1.4 治疗方法在患儿家长签署知情同意书后，予以雄激素受体拮抗剂螺内酯(20 mg/次，2次/d)联合芳香化酶抑制剂来曲唑(1.25 mg/次，1次/d)口服，出现中枢性性早熟时加用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)治疗。
2 结果 2.1 患儿性征及血生化检查结果患儿身高98 cm(同年龄同性别儿童的第75~90百分位)，体质量15 kg，双侧睾丸3.5 mL，阴茎长7 cm、横径2 cm，阴毛PH2期。结果(表 1)显示：患儿人绒毛膜促性腺激素正常，17α-羟孕酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮均正常，血清睾酮升高明显，而促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验中LH峰值、卵泡刺激素(FSH)峰值均不高。患儿骨龄相当于4岁，睾丸彩超、肾上腺CT、垂体MRI检查均未发现异常(图 1)。
| 项目 | 检测值 | 参考值 |
| 黄体生成素zB/(mU·mL-1) | ||
| 基础值 | < 0.1 | - |
| GnRH激发峰值 | 0.88 | - |
| 卵泡刺激素zB/(mU·mL-1) | ||
| 基础值 | 0.2 | - |
| GnRH激发峰值 | 1.35 | - |
| 睾酮ρB/(ng·mL-1) | 3.09 | < 0.025 |
| 雌二醇ρB/(pg·mL-1) | < 5 | < 5 |
| 雄烯二酮ρB/(ng·mL-1) | 0.18 | 0.5~4.8 |
| 硫酸脱氢表雄酮ρB/(μg·dL-1) | 10.90 | 0.47~19.4 |
| 孕酮ρB/(ng·mL-1) | <0.03 | 0.2~1.4 |
| 17α-羟孕酮ρB/(ng·mL-1) | 0.719 | 0~40 |
| 人绒毛膜促性腺激素zB/(mU·mL-1) | < 0.1 | 0~5 |
| 促甲状腺激素zB/(mU·L-1) | 2.790 | 0.7~5.97 |
| 总三碘甲腺原氨酸cB/ (nmol·L-1) | 2.71 | 1.42~3.8 |
| 总甲状腺素cB/(nmol·L-1) | 109.0 | 76.6~189 |
| 促肾上腺皮质激素ρB/(pg·mL-1) | 16.91 | 6~40 |
| 皮质醇ρB/(ng·mL-1) | 69.469 | 72.6~322.8 |
| 胰岛素样生长因子-1 ρB/(ng·mL-1) | 295.926 | 45~850 |
| GnRH：促性腺激素释放激素 | ||
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| 图 1 患儿肾上腺CT及垂体MRI检查 A：肾上腺CT检查示，双侧肾上腺形态、大小可，未见异常回声；B：垂体MRI示，垂体高5.1 mm，未见异常信号 |
患儿及母亲LHCGR基因第11外显子1723A>C突变(图 2)，患儿母亲未出现青春发育异常。该突变导致第575位氨基酸残基由异亮氨酸变为亮氨酸。LHCGR蛋白p.I575L突变，经Mutation Taster软件预测为致病性突变，准确性0.999；经PolyPhen-2软件预测亦为致病性突变，准确性0.986(灵敏度0.54、特异性0.94)。ACMG评级为：强(PS1)+中等(PM1+PM2)+支持证据(PP3+PP4)，最终评为致病性的。
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| 图 2 LHCGR基因测序结果 A：受检者LHCGR基因c.1723A>C杂合突变；B：受检者之母LHCGR基因c.1723A>C杂合突变；C：受检者之父LHCGR基因c.1723位点未见异常 |
截至2019年4月共随访3年，患儿身高增加30 cm，骨龄增加3岁，阴茎未再继续增大，睾丸容积增加至6 mL，阴茎勃起次数减少，攻击性行为减少，未出现乳房发育及痤疮，血压、电解质无异常。
3 讨论 3.1 FMPP及基因特点FMPP是外周性性早熟罕见的病因，属常染色体显性遗传，仅男性发病。正常情况下，LH与睾丸Leydig细胞上的LH受体结合，激活腺苷酸环化酶，促使睾酮的合成增加。FMPP患儿LH受体不需与LH结合，而呈持续性激活，导致细胞内非LH依赖性的cAMP增加，Leydig细胞持续分泌睾酮。
人类的LH受体蛋白属于G蛋白偶联受体家族成员，共由674个氨基酸残基组成蛋白分子骨架，分为细胞外N端结构域、7个跨膜螺旋区和细胞内C端结构域。LH受体可同时与LH、HCG结合，因此也被称为LH/CG受体，编码基因为LHCGR。LHCGR基因位于2p21，约80 kb，包括10个内含子和11个外显子。目前国内外所报道的基因突变均位于第11外显子，其1 624~1 741是热点突变区。该热点突变区常位于LHCGR第6跨膜螺旋，编码第571~581位氨基酸。研究发现，LHCGR基因的突变可以是激活性的(引起男性FMPP)，也可以是失活性的(引起男性性分化障碍或女性无排卵)。目前国内外报道的LHCGR激活性基因突变共有19种，其中最常见的突变是第6跨膜区第578位的天冬氨酸被甘氨酸代替(D578G)。此突变在美国FMPP患者中约占90%[3]。
LHCGR基因第11外显子1723A>C突变由Laue [4]在1996年首次在1例非裔美国FMPP患儿中发现。该研究证实，在无激动剂存在的情况下，腺苷酸环化酶的合成显著增加，提示睾丸Leydig细胞的自发活性来源于LH受体的自发性持续性激活，证实该突变为引起该病的致病性突变，但这种突变在国内未见报道。国内茅江峰等[5]于2010年首次报道了LHCGR基因杂合突变(M398T)导致FMPP中国人家系，且发现汉族人群LHCGR基因可能存在多态性。陈瑞敏等[6]报道1例Ala568Val杂合突变；王敏[7]报道1例Asp578His杂合突变所致的FMPP。
3.2 本病例患儿性征及基因特点本患儿2岁5个月，有典型的FMPP临床表现，阴茎增粗增大，长7 cm，横径2 cm，且出现阴毛，血清睾酮升高明显，骨龄超前，而促性腺激素释放激素激发试验中LH峰值、FSH峰值均不高，不支持中枢性性早熟；结合孕酮、血17α-羟孕酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、促肾上腺皮质激素、皮质醇均正常，不支持先天性肾上腺皮质增生症；肾上腺CT、睾丸彩超、垂体MRI无异常，可排除肾上腺肿瘤、睾丸肿瘤及垂体肿瘤等；全身皮肤未见咖啡斑，不支持Mccune-Albright综合征，最后通过基因分析，确定为LHCGR基因第11外显子1723A>C突变，导致第575位氨基酸残基由异亮氨酸变为亮氨酸，诊断为FMPP。1983年，Rosenthal等[8]率先描述了FMPP的临床特征：性早熟、高睾酮、低LH水平，其性激素升高不依赖于下丘脑-垂体-性腺轴激活，临床表现为外周性性早熟。
3.3 FMPP治疗FMPP患儿由于骨龄超前，导致终身高矮小[9]，且治疗困难。Alemida等[10]随访了10例达到终身高的FMPP患儿，其中5例应用醋酸环丙孕酮、5例应用酮康唑，认为长期使用醋酸环丙孕酮与酮康唑治疗效果类似，无严重的不良反应，然而，这2种药物对身高的作用有限。Soriano-Guillén等[11]随访了5例应用酮康唑的患儿，其睾酮水平下降，终身高与靶身高一致，且显著高于治疗前预测的身高。有研究[12]称螺内酯、睾内酯联合GnRHa可提高青春期前的生长速率和促性腺激素水平，但对终身高改善不明显。而近年来采用比卡鲁胺联合阿那曲唑治疗FMPP较多。比卡鲁胺作为非甾体类的雄激素受体拮抗剂，可用来治疗前列腺癌[13]。其可以与雄激素受体结合，促进雄激素受体降解。Yoshizama-Ogasawara[14]等首次报道，联合应用第3代芳香化酶抑制剂阿那曲唑和螺内酯可有效抑制骨龄进展、延长青春期阶段，从而增加终身高。Kor[15]报道1例联合使用比卡鲁胺、阿那曲唑和醋酸曲普瑞林治疗3年的患儿，其每年身高增加5 cm，骨龄增长2年后骨龄/生理年龄比值(BA/CA)降低1.73~1.42，且没有出现药物相关不良反应。比卡鲁胺和阿那曲唑治疗FMPP的国际多中心研究[16]中，13例患儿治疗12个月，其中9例生长速率降低，但差异无统计学意义；BA/CA明显降低，从2.1±0.6降至1.0±0.4；阴毛Tanner分期多保持不变，平均睾丸体积稍增加；50%的患者乳腺发育，12.5%发生乳腺疼痛。
本患儿入院初用螺内酯治疗6个月后，家长自觉效果不明显，且患儿有尿频症状，要求停药观察；观察1年后，因身高增长快速，复测骨龄进展明显，在患儿家长签署知情同意书后，应用来曲唑联合螺内酯治疗；7个月后出现中枢性性早熟，予以加用GnRHa治疗，骨龄进展缓慢。至2019年4月共随访3年，身高增加30 cm，骨龄增加3岁，阴茎未再继续增大，睾丸容积增加至6 mL，阴茎勃起次数减少，攻击性行为改善，睾酮水平下降，未出现乳房发育及痤疮，血压、电解质均正常，继续进行随访。
3.4 患儿母亲基因特点及表现该患儿母亲具有同样的基因突变，但并未出现性早熟表现，可能是因为女性卵泡发育和雌激素产生需要同时有LH和FSH参与，单独激活LH受体尚不足以使卵泡发育并产生大量雌激素，其次与青春期前女性性腺上不表达或低表达LHCGR有关。
综上所述，本研究通过基因分析发现LHCGR基因第11外显子1723A>C突变(p.Ile575Leu)的非LH依赖的FMPP。患儿母亲虽然存在相同的杂合突变，但并无异常临床表现。本研究结果提示，对于男性外周性性早熟患者，要考虑到FMPP可能。
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