2019, Vol. 26
2. 复旦大学化学伤害急危重医学研究中心, 上海 201508
2. Medical Center of Chemical Injury, Jinshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201508, China
急性肺损伤(acute lung injure, ALI)是指由多种因素引起肺泡上皮细胞受损、肺间质毛细血管通透性改变、肺泡和毛细血管屏障被破坏等病理改变，造成肺泡和肺间质的水肿与炎性细胞浸润，临床上以逐渐加重的呼吸窘迫和难治的低氧血症为主要表现的一种疾病[1-2]。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是急性肺损伤发展至严重阶段，定义为在大于等于5 cmH2O的呼吸末正压的情况下，动脉氧分压与吸入氧分数的比值小于等于300 mmHg，同时在胸片上出现双侧浸润，并且不能完全由心力衰竭或液体超载来解释[2]。目前对于ALI/ARDS的临床治疗主要是通过呼吸机改善患者的呼吸情况来提高患者的生存率，对于不同程度的ARDS患者所需要指定的策略应该不同，特别是中重度患者[3]。但是对于早期对于患者疾病严重程度的分级有许多困难[3]，而且这是一种侵入性的治疗方式。
科学家们希望通过服用药物这种非侵入方式来改善ARDS患者的生存率。不过，无论是抗炎药物(例如：皮质类固醇[4]、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂[5])还是想要改善肺自身的药物(例如吸入性β激动剂[6])都不能有效降低急性肺损伤的死亡率，所以在实际的临床治疗中仍是以机械通气治疗为主。
干细胞是一种具有多向分化潜能和自我更新能力尚未成熟的细胞。鉴于干细胞治疗在动物急性肺损伤模型中显著的效果而得到许多学者的关注。其中，间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)更是因为其来源广泛、易于提取和分离、无需考虑伦理因素及免疫排斥反应，正用于大量实验中[7]。
1 间充质干细胞的性质MSCs存在于多种组织之中，具有一定的自我更新和分化能力并且在多次传代的过程中其主要特征不会改变。在特定的情况下，具有分化为特定细胞的能力，例如：脂肪细胞、骨细胞和软骨细胞等[8]。虽然MSCs在人体内的具体的解剖位置还不得而知，但是，近来有研究[9]指出MSCs可以通过抗CD90单链抗体来进行特异性检查。
与此同时，不少研究[7]表明MSCs可以被特定的物质或者环境激活并归巢到组织损伤的部位，在损伤处分化为新的组织细胞并且修复损伤。与同样具有多向分化能力的多能干细胞相比，虽然MSCs的分化程度较低，但是其有着不会成瘤、无需考虑伦理因素的优势。同时，易于分离也是MSCs广泛存在于各类实验的主要原因之一，实验人员可以从羊水和胎盘中分离MSCs[10]，甚至可以从牙髓中获取类似的牙髓干细胞[11]。
MSCs已经被证明了对于免疫细胞还有免疫因子都有一定的作用，例如：抑制T细胞增殖、诱导巨噬细胞分化为M2抗炎症型、调节树突状细胞的成熟还有调节白介素等[12]。MSCs对于损伤部位的修复也有一定的促进作用。正是由于这些特点，MSCs也被用于ALI的治疗。在物理因素、化学因素、生物因素等诱导的ARDS动物模型中，MSCs表现出明显缓解肺部的炎症、抑制肺水肿的发展、减轻肺损伤等功能，并且降低了动物的死亡率[13]。在近期开展的少量样本的临床试验中研究[14]显示，MSCs对于ARDS患者具有一定的治疗效果且没有明显的不良反应。在一项纳入9名确诊为ARDS患者的临床Ⅰ期实验中，对随机分为三组的患者分别使用低剂量(1×106/kg)、中剂量(5×106/kg)和高剂量(1×107/kg)的异体骨髓MSCs试剂，未发现MSCs可治疗相关不良反应，且有进行Ⅱ期临床研究的计划，来进一步评价MSCs对ARDS的疗效[15]。
2 间充质干细胞的治疗机制 2.1 归巢归巢是指细胞到达它们可以发挥局部功能的组织的过程，在之前的研究就有证明，MSCs可以有选择性地到达损伤的部位而不是特定的组织[16]。MSCs需要到损伤部位才能发挥它的功能，所以可以推测，MSCs的向肺损伤部位的归巢是整个治疗的第一步。
MSCs的归巢是一个复杂的过程，由流动细胞与靶组织血管内皮细胞相互作用、趋化因子激活整合素粘附、紧密结合和外渗四个步骤组成[16]。有许多因素影响这个过程，其中比较重要的因素有：
(1) 炎症因子：在体外实验中[17]，发现炎症部位的炎性趋化因子的浓度升高与MSCs的优先迁移至这些部位是有关系的。全身和局部炎症状态是影响间充质干细胞归巢的重要因素。
(2) 整合素：整合素在白细胞的迁移、趋化和粘附起关键作用，VCAM-1是整合素α4β1, β1和α4β7的内皮配体，有实验[18]证实大鼠的MSCs可以通过抗VCAM-1抗体的作用而与微血管内皮细胞的粘附性降低，由此，可以推测整合素在MSCs中也有相类似作用。
(3) SDF-1/CXCR4：在之前的实验中，就有证明SDF-1/CXCR4参与MSCs的迁移[19]。同时有研究[20]表示，通过提高CXCR4受体的表达，可以提高MSCs对ALI的治疗效果，这可能也是通过提高MSCs向肺损伤部位迁移的结果。
(4) 其他：在最新的实验中，研究人员发现MAPK, PI3K-Akt和Jak/Stat信号通路也在干细胞归巢中有着重要作用[21]。
但是由于实验结果之间存在矛盾，所以对于MSCs归巢的机制也不是很明确[16]。但是在实验过程中，研究人员经常通过改变以上因素来调节MSCs的归巢能力来影响其治疗效果。更好地让MSCs到达肺损伤部位，是在以后提高疗效的过程中，需要面对的一个问题，这或许可以通过对其在归巢过程的细胞保护和重要蛋白的保护来有所突破。
2.2 免疫调节在ALI的患者中，损伤部位常常有中性粒细胞和巨嗜细胞浸润，所以，MSCs对于ALI患者的免疫调节，常常是指对中性粒细胞和巨噬细胞的活性及其分泌的细胞因子的调节。
2.2.1 巨噬细胞在不同的有毒物质损伤肺部引起ALI后，一开始常为促进炎症和细胞毒性的M1型巨噬细胞。随着病程的发展，逐渐出现具有抗炎作用的M2型巨噬细胞，这两者之间的平衡在一定程度上决定了ALI的炎症程度和对肺部组织的伤害[22]。MSCs一方面通过对巨噬细胞氧化磷酸化的加强来促进M2型巨噬细胞的表达，提高抗炎的作用减小损伤，另一方面，MSCs通过细胞外介导的囊泡来转移自身的线粒体到巨噬细胞中来增加它的抗炎能力并且提高它的吞噬能力[23]，也有通过微囊泡中的Ang-1基因来调节其免疫功能[24]等。在ALI模型中，MSCs也通过细胞外膜泡进行的线粒体转移来对巨噬细胞进行调节，这为原本的MSCs调节免疫细胞的机制进行了补充[25]。MSCs源外泌体具有通过调控miR-182来调节巨噬细胞极化进而调节炎症改善损伤修复的作用[26]。
2.2.2 中性粒细胞中性粒细胞作为炎症反应后最早出现的细胞之一，在发生ALI后，向肺损伤部位迅速迁移，并且释放炎症因子来吸引更加多的中性粒细胞在损伤的地方进一步聚集，放大炎症效应，加重炎症损伤[27]。中性粒细胞对于肺组织的损伤还存在于过量的中性粒细胞胞外杀菌网络(neutrophil extracellular traps, NETs)的损伤作用。NETs虽然对于肺损伤部位的病原菌清除具有一定的作用，但是过多的NETs由于其中所含有的多种抗菌肽和蛋白酶等物质，对肺组织的上皮细胞还有血管内皮细胞也具有损伤作用，并且有实验[28]验证了脱氧核糖核酸酶Ⅰ(Deoxyribonuclease Ⅰ, DNase Ⅰ)来降解NETs来达到减少ALI的损伤程度的目的。同时，也有许多其他方法可以作用于中性粒细胞来改善肺损伤，例如：MSCs的微囊泡的Ang-1基因[24]；MSCs的外泌体对于中性粒细胞的炎症因子释放也有抑制作用[29]；MSCs培养基可以诱导LPS引起的ALI的中性粒细胞凋亡[30]。
2.3 损伤部位的细胞修复及保护 2.3.1 上皮细胞在ALI中，肺泡上皮细胞常常由于各种引起肺损伤的起始损伤因素，后期的过度炎症反应还有肺部病原菌等造成损伤，上皮细胞间的紧密连接被破坏，导致一些蛋白液的进入，造成肺泡水肿，故对于损伤上皮细胞的修复、保护、替换是一种治疗方式。
MSCs对于肺泡上皮细胞的治疗机制主要分为两大类。第一类，MSCs在一定因素的刺激下，转变为肺泡上皮细胞，例如：在低氧状态下，由于miR-145的调节导致MSCs向肺泡Ⅱ型上皮细胞转变[31]。第二类可以认为是MSCs通过各种方式来保护肺上皮细胞，减少受到的伤害，例如：通过旁分泌作用释放角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor, KGF)来保护上皮细胞，促进其增殖，也可能促进肺泡Ⅱ型上皮细胞释放表面活性物质[32]，也抑制ROS和HIF-1α的积累的作用[33]。或者是通过旁分泌出的肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)来维持肺内的HGF的浓度，来进一步修复肺组织损伤并恢复肺组织的渗透性[34]。近期也有研究[35]发现，MSCs与肺泡上皮细胞在分离后共同培养时，会相互诱导产生一个囊状的三维结构覆盖上皮细胞，并且这种结构的形成似乎与KGF无关，这可能也会是MSCs保护肺上皮细胞从而缓解、修复肺损伤的机制，还有待进一步研究。也有研究[36]指出，在缺氧状态下，MSCs通过提高受损气管上皮细胞内的miR-21来抑制其凋亡, 或许在MSCs治疗急性肺损伤中也存在相似的过程。
2.3.2 内皮细胞ALI后的肺部血管内皮细胞损伤也是肺泡和肺间质发生水肿的原因之一。在损伤后，如果可以及时保护血管内皮细胞，或者是促进血管内皮细胞在损伤后修复、增殖，则可以尽可能地维持血管通透性稳定，减少大分子物质渗出，减轻水肿情况。
有研究[37]认为线粒体通过隧道纳米管转运机制(tunneling nanotube mechanism)从间充质干细胞到受损的血管内皮细胞中，恢复其有氧呼吸并且对其有保护作用。也有实验[38]证实血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)作为重要的细胞因子对于血管内皮细胞具有一定的修复作用，可以恢复部分的肺通透性。但是在有的研究[39]中发现，通过ACE2来拮抗VEGF可以起到减轻早期的急性肺损伤血管渗透的作用。血红素加氧酶-1(Heme Oxygenase-1)可以提高MSCs的旁分泌作用并且可以减轻血管内皮细胞炎症和氧化损伤[40]。
综上可见，MSCs在对肺泡上皮细胞和血管内皮细胞的修复与保护主要依靠其旁分泌作用和线粒体转移作用。在将来的研究中，可以将重点放在如何增强MSCs的旁分泌作用和如何促进线粒体高效转移，来为临床治疗做铺垫。
2.4 对病原微生物的杀灭对于已经适当抗菌感染的由脓毒血症引起的ALI小鼠，同时使用MSCs可以显著降低死亡率，并且能发现细菌的清除率明显上升[41]。结果说明MSCs不仅具有杀灭病原微生物的能力，同时这也对特定原因引起的急性肺损伤有治疗效果。有研究[42]表明，MSCs分泌LL-37在被拮抗后，MSCs的抗菌能力明显下降。MSCs也可以通过提高巨噬细胞的吞噬作用来对病原菌进行清除，间接地表现其抗菌的能力。也有一些研究[43]发现，在线粒体DNA结合蛋白TFAM(transcription factor A, mitochondrial)一定程度的缺失，会出现中度的线粒体DNA(mtDNA)应激，能够刺激干扰素刺激基因的一个亚群，从而达到加强抗病毒的效果。
3 前景与展望随着科技的发展，纳米技术被更进一步地掌握与利用。铁基纳米颗粒(iron-based nanoparticles, IBNP)具有较好的生物相容性和独特的磁特性，通常被包裹在细胞或者细胞外囊泡内以实现磁力控制药物递送和非侵入性跟踪[44]。在一项干细胞的研究[45]中，装有超小型Fe3O4的由干细胞介导的纳米微凝胶可以用于肿瘤的成像功能。在ALI中，干细胞具有对于炎症部位的趋向性，这种纳米微凝胶或许可以作为检测干细胞是否有效到达损伤处的一种方式。以纳米为载体转运药物可以提高其在生理环境中被降解的速度，增加其作用效果同时减少副作用，这种纳米颗粒包裹的药物与MSCs联合使用可以起到对MSCs更好地保护作用使干细胞治疗效果更加显著[46]。在近期的研究[47]中，在没有成骨的补充剂试用下，90 nm包含有生物活性的球形锶纳米颗粒可以促进骨髓来源的干细胞分化成骨，这说明了纳米颗粒的具有诱导促进干细胞的分化的作用。这些研究结果有待在ALI模型中再次证实与运用。
与此同时，对于RNA的研究程度也是不断深入，从miRNA逐渐向LncRNA还有circRNA进军。在一项涉及circRNA的实验中[48]，外泌体中被发现存在有大量稳定的circRNA，并且在健康人群和对照组中存在表达差异。在ALI的鼠类模型中，这种circRNA在表达上的差异也被发现与证实，circRNA或许有作为急性肺损伤生物标记物的潜力[49]。更加重要的是，circRNA可以通过对miRNA结合来影响miRNA所控制的下有信号通路，最终对气管上皮细胞的炎症和增殖进行调控[50]。但是，在ALI模型中，对于circRNA的研究仅仅处于初始阶段，对于circRNA在损伤中有什么作用、作用的机制是什么，目前仍然不清楚，需要进一步探索与研究。
4 总结MSCs作为一种具有多向分化、自我更新、免疫应答弱、不存在伦理问题的细胞，在ALI的动物实验中表现出强大的治疗效果，如果通过多种机制的结合对于ALI动物的组织细胞损伤、肺泡、肺间质水肿、潜在的感染等问题一并进行解决，这是十分具有临床应用潜质的。但是，MSCs本身的特性仍存在疑问，对其治疗作用的了解也还不够深入，这些都有待进一步解决。
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